Ishak与METAVIR在评价慢性病毒性肝炎中的异同

李正鑫 刘成海

Ishak与METAVIR系统是临床中用以评价病毒性肝炎的最常见的两大半定量评分体系。两者均能较好的反映病毒性肝炎的炎症活动度与纤维化程度[1-2]，两者在判读中的不同特点已被广大病理工作者所熟知，但在纤维化的分级判读中，仍存在争议。本文旨在系统论述两者在炎症和纤维化程度判读中的区别和转换方式，通过探讨两系统中概念的内涵和局限，以期更好地应用在日常的病理评价中，并实现使应用这两种评价系统的研究得以相互比较和系统分析。

一、Ishak和METAVIR半定量评分系统的产生历史：

过去20年的工作中，Knodell为我们提供了慢性肝炎组织病理学的基础[3]。早期的评价系统主要关注在区分急性和慢性肝炎，以及揭示决定疾病预后的病变特征。但在Knodell评分系统中[4]，将纤维化评价融入到炎性评分标准里。随着对疾病的进一步认识，人们意识到，纤维化和炎症是两种有关联但彼此相互独立的病理状态，且两者需要分别进行评定的观点已经成为共识[5]。

Ishak等是在Knodell系统的基础上进行了许多细节上的修订[6]。①Ishak采用连续的整数评分替代Knodell系统的跳越式评分以表示不同严重程度炎症的评价；②炎症活动度和纤维化分期分开进行评估。③炎症活动度用门管区、界面炎、小叶内炎症、融合性坏死四个维度进行评价，与Knodell相比：将融合性坏死从门管周围炎中分离出来；用界面炎替代碎屑样坏死来反应发生在界板处的肝细胞损伤。

法国METAVIR研究小组通过总结慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)的病理特征，提出了另一种评价方法，根据决定疾病预后的病变特征来定义炎症活动度，并选取碎屑样坏死和小叶内坏死病变，作为评价公式的两个参数。同时赋予两种参数不同的权重，而不是像现有的评价方法中，将各种参数的视为一致。

二、慢性乙型肝炎与慢性丙型肝炎的病理特征的异同

Ishak系统是总结自以慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者为主，包含慢性丙型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎等慢性肝病患者的肝活检标本。而METAVIR系统单纯总结自CHC患者，因此认识CHB和CHC病理的特点是区别Ishak与METAVIR系统的关键。

CHC与CHB相比，在整体炎症程度相似的情况下，门管区炎症及小胆管损伤则较明显，且持续存在，病变早期即可出现明显的门管区淋巴细胞集聚乃至淋巴滤泡形成、小胆管损害，在进展为肝硬化后，纤维间隔内仍可见明显的淋巴细胞聚集及滤泡形成[7]。

CHB小叶内炎症活动较重，特别是中、重度CHB，融合坏死、桥接坏死及多小叶坏死多见；发生重型肝炎者多；长期病程中可发生从轻到重和从重到轻的转换。而CHC小叶内炎症相对轻，较少发生融合性坏死或桥接坏死，极少发生多腺泡、多小叶的坏死。易发生肝窦细胞化、嗜酸小体多见等，窦内局限或弥漫成串的T淋巴细胞浸润，且浸润与小叶内肝细胞损伤无明显相关性。

界面性肝炎是发生在门管区或纤维间隔与肝实质相交界处的炎症或侵蚀肝实质的过程。过去很长一段时间界面炎被认为是评价慢性肝炎至肝硬化的重要评价指标[8]。界面炎与门管区周围肝细胞缺失以及网织纤维骨架的塌陷有关，是形成门管区周围纤维化的直观机制[9]。在CHB和CHC中均表现为淋巴细胞性界面炎，可有少量浆细胞浸润，当两者炎症活动在同一级别时，界面炎程度相当。

CHC较CHB于门管区的纤维化更加明显，常以扩大的门管区基础上形成门管区之间相连的P-P纤维间隔，而门管区与中央静脉相连的P-C纤维间隔较CHB发生少，且纤维间隔的炎症往往较CHB要轻。但CHC窦周纤维化发生较早且广泛，可能提示丙肝的纤维化发生得更早[7]。

CHC患者较容易出现脂肪变性，通常以大泡性脂肪变性为主；而单纯的CHB极少出现脂肪变性。

三、Ishak与METAVIR系统的不同及各自特点：

(一)Ishak与METAVIR中炎症评分参数不同 如上所述，Ishak与METAVIR系统参考的肝活检标本来自不同病种的患者，两者病理特征各有侧重，因此所纳入的评价参数也不同。Ishak评分系统中，引入了4个参数对炎症进行评价，分别是门管区炎症、界面炎、融合性坏死和小叶内活动度。而METAVIR评分系统中，仅将碎屑样坏死(界面炎)和小叶内活动度作为参考指标。

METAVIR系统应用逐步分析法分析了Ishak系统的4个参数，认为①门管区炎症不作为参数，原因是门管区炎症是定义慢性肝炎的前提，并且碎屑样坏死与其有很强的相关性，单独评价意义很小。②碎屑样坏死在慢性肝炎中有重要价值，故作为首选的参数[8]。③将小叶内活动度和融合性坏死合并[10]，因CHC的小叶内炎症较少发生，但不常出现的暴发性小叶炎症，与CHC的进展密切相关，即使没有界面炎仍可以进展至肝硬化[11]。

(二)Ishak与METAVIR中界面炎与小叶内炎症权重不同 在Ishak系统中，将不同病变参数的权重视为一致，即不同的参数被独立评价后再进行相加。在METAVIR系统中，参数具有不同的权重，碎屑样坏死较小叶内坏死权重高，因为逐步分析的结果显示碎屑样坏死远高于小叶炎症对疾病进展的影响[10]。

(三)Ishak与METAVIR在纤维化评价中跨度不同 Ishak在纤维化评价的跨度为0～6，首次区分了早期肝硬化和完全肝硬化[6]；METAVIR的纤维化评分跨度为0～4[12]，对早期肝硬化没有进行归类，因此有学者提出，应将METAVIR纤维化中的F3一分为二：①F3a：显著的桥接纤维化；②F3b：不完全(早期)肝硬化。因为越精细的纤维化分期越有助于指导临床药物试验准确的评价[13]。

四、评分在Ishak与METAVIR系统间的转换：

Elzbieta和Marek[14]，报道比较了3种组织学评分系统来评价慢性肝炎(Batts and Luwig，Ishak，METAVIR)显示出彼此间都具有较好的关联性。因此，系统间可以比较炎症程度和纤维化等级。

(一)炎症评分间的转换 通常CHC小叶内炎症较轻，以Ishak系统来对CHC进行评价可能会低估病情，所以Gamal Shiha 和Khaled Zalata等[13]认为在应用Ishak系统评价CHC炎症活动度时应将融合性坏死的6分剔除，将满分设置为12分。相反，因METAVIR系统中小叶内炎症的权重较低，其在评价CHB中，可能会得到不正确的结果，影响对病情的判断。因此炎症评分的转换，只能由Ishak单项向METAVIR转换。

(二)纤维化评分间的转换 首先需要明确METAVIR和Ishak系统中不同术语的内涵。“septa”在METAVIR中的意思是桥接纤维，而在Ishak评分中“septa”和“bridge”是两个不同的概念。在Ishak中，septa的意义是扩张的门管区未形成桥接纤维，即未连成门管与门管或门管与中央静脉的纤维间隔。而bridge是门管与门管、门管与中央静脉的已相连纤维间隔。

Rozario和Ramakrishna[15]认为METAVIR的F2等同于Ishak的F2。而Goodman[16]以及Gamal Shiha和Khaled Zalata等[13]认为METAVIR的F1等同于Ishak的F1、F2，METAVIR的F2等同于Ishak的F3。如表1，Ishak的F1和F2的差别是扩张门管区数量的多与少，在考虑到慢性病变的不均一性和样本的抽样误差等多种因素后，Ishak的F1、F2应划归在METAVIR的F1中。Goodman[16]认为Ishak 5分(不完全肝硬化)应该包含在METAVIR F4中；而Gamal Shiha 和Khaled Zalata等[13]则认为在实际应用中METAVIR的F3也应包含早期肝硬化在内，尽管这些并未详细阐述在评分系统细则当中。这种观点与Bedossa和其他METAVIR小组成员意见一致[10, 12]。

肝硬化过去作为各种慢性肝病终末期的代名词，其不仅仅包含纤维胶原的沉积、假小叶的形成，同时还有血管系统的重建[17]。这种血流动力学的改变往往是不可逆的，即使在纤维消退后，异常的血管系统也很难再恢复正常[18]。基于纤维化的可逆性和血管重构在早期肝硬化和完全肝硬化两个阶段的不同特点，METAVIR系统中F3应包含早期肝硬化的概念，而F4是完全的肝硬化(见表1)。这种差别会使一些对比两评分系统的系统性研究出现一定的分歧。

五、局限与展望：

(一)半定量评分系统的共性局限 Ishak与METAVIR系统是典型的半定量评分系统，与其他半定量评价系统一样，具有一定局限性，包括：①样本随机性：肝活检的标本占肝脏的比例极小，样本随机性是不可避免的。在慢性肝病中，炎症和纤维化本身就是非均一性的。有研究指出，肝活检标本至少需要2cm长，1.4mm粗，标本内呈现11个门管区时，才会呈现比较稳定可信的结果[19]。在经过统计设计后的大样本的临床试验中，随机的误差才可能会变小。②评判主观性：尽管观察者之间的差异可以在长期的专业训练下缩小，但即使是资深的病理学家，不同时间评价同1例标本，结论也可能不同。未来可借助自动化的定量评价模式消除主观的评价的差异性[20]。

(二)评价系统的阶段性与趋势性 肝脏病理可通过判断炎症与纤维化的程度预估疾病的发展趋势。Wanless等[21]总结的8大肝脏恢复特征，北京标准[22]选取其中4项，以“进展”、“逆转”、“不确定”为基本分类方式，对CHB肝穿标本的纤维化发展趋势进行了评定，三组患者间的纤维化定量和血清学分析均有良好的差异性，但该系统是否适应于其他慢性肝病仍有待推广。北京标准可能较早的预测疾病变化的方向，有助于更早的指导临床以协助诊断；并为临床新药试验提供新的有效的评价方式。

表1 Ishak与METAVIR纤维化评分转换表

表2 Ishak与METAVIR区别表

(三)脂肪变性与血管病变的独立评价 METAVIR与Ishak系统中，均未将脂肪变性设为参数引入到公式。目前非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是导致慢性肝病的第一位常见病因，估计人群中发病率可高达30%，死亡率为6.3%～45%[23]。同时在合并非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)的慢性肝病患者中，肝纤维化的进展和肝癌的发生率会有所上升，这提示肝细胞脂肪变在疾病进展中可能是作为一种独立的风险因素[24]。

血管病变包括门脉血管瘤、肝窦扩张、实质内异常的静脉、静脉硬化以及异常的门脉等[25-26]。最近研究表明[27]，在不同纤维化程度下，血管病变可呈现出不同的病变趋势，这些不同程度的血管病变，有利于我们更深刻的理解纤维化的分期，以及临床症状与病理特征间的微妙联系。因此在未来的评分系统中，有必要对脂肪变性、血管病变的程度单独进行评估。

(四)展望 在病毒性肝炎中，通过有效的抗病毒治疗后，肝纤维化及早期肝硬化可以得到逆转已经成为普遍的共识；但即使在有效治疗后，仍有小部分患者会出现疾病的进展(失代偿、肝癌)。仅仅对纤维化和炎症进行分类已经无法满足临床对病理的期望，临床渴望病理提供更多的、能够反映疾病预后的信息。未来的评价系统，不仅需要基于纤维化、炎症、血管的变化进行疾病阶段的分级，同时还需要对参考的预后特征再次分类。