肝细胞核因子-1α(HNF-1α)基因突变致青少年发病的成人型糖尿病(MODY3)

李媛 综述 向菲 审校

(贵州医科大学，贵州 贵阳 550002)

人们对于MODY的认识是从二十世纪20年代开始，基于尿糖检测结果，Cammidge于1928年率先提出了一种家族性轻型糖尿病(呈显性遗传)，Fajans用时三十年回顾性调查分析美国一名糖尿病遗传者和他的360名家系成员(五代)，并进行了后续研究，1958年，其研究结果证实，青少年、儿童人群中存在一种无症状的、家族性遗传的、轻型糖尿病。1964年，Fajans首次用“青少年发病的成人型糖尿病”命名前述糖尿病类型。首次采用“MODY”作为这一疾病的名称缩写是在1975年，Fajans及Tattersal在他们发表的文章里对传统青少年起病型糖尿病与这类糖尿病病人的区别进行了分析。经过学者们对糖尿病分子水平病因的深入研究，MODY已被证实是由单基因遗传突变导致的糖尿病，即单基因遗传糖尿病，常染色体显性遗传，属于非胰岛素依赖早发型糖尿病。MODY的分子遗传学检测于1991年第一次实现了零的突破，由此，学者们逐步开始了解和认识这类疾病的分子机制。截止目前，和MODY有关的基因已有14个得到确认，他们分别是肝细胞核因子-1α(HNF-1α)、葡萄糖激酶(GCK)、HNF-1α、胰岛素启动因子-1(IPF-1)、肝细胞核因子-1β(HNF-1β)、神经元分化因子-1(NEUROD-1)、转录因子Kruppel样因子-11(KLF-11)、羧基酯脂肪酶(CEL)、成对盒基因-4(PAX-4)、胰岛素(INS)基因、B淋巴细胞激酶(BLA)、ATP结合C家族8因子(ABCC-8)、内向整流性钾离子通道J家族11因子(KCW-11)及APPL-1等。有学者同时指出，人类依旧未弄清的MODY基因位点占比约在16%～45%，将其称为MODY-X候选基因。目前普遍应用的MODY诊断标准为[1]：(1)直系亲属最少有三代人罹患糖尿病，同时和常染色体显性遗传规律相吻合；(2)家族内至少有一名糖尿病患者的诊断年龄在25周岁以下；(3)在糖尿病确诊后，最少五年内不需要胰岛素介入治疗；(4)有β细胞功能障碍。然而，在多年的研究与临床实践中，已有越来越多的确诊为MODY的患者被证实不符合上述诊断标准，MODY患者的临床表现趋于多样化，若严格遵循该诊断标准，将会漏诊大量的MODY患者，以至于低估了MODY的实际患病率。G.Thanabalasingham等[2]认为，45岁前被确诊为糖尿病的成人中，MODY约占5%(误诊为T1DM或T2DM的患者占比达80%)。英国学者[3]指出，对于MODY患者而言，自诊断糖尿病开始到最终确诊为MODY，通常需经历约13年的时间。有效的基因检查是诊断MODY的基本依据。

1 MODY3 的患病率

根据2018 ISPAD临床实践指南[3]，HNF-1α MODY是最常见的单基因糖尿病形式，在家族性常染色体显性遗传性症状性糖尿病中，HNF-1α基因的突变应作为首要诊断被考虑。据欧洲2010年前的统计，MODY3约占总MODY患者的50%[4]。目前世界上MODY3患病率最高的国家是英国，其国内MODY3的患病率约占MODY患者总数的52%[5]。在丹麦和西班牙，分别对38例和20例临床诊断MODY的家系进行基因检测，发现MODY3的患病率分别是36%[6]和35%[7]。在我国，MODY3的患病率远低于欧洲。据国内学者的研究报道，在中国早发的家族性T2DM患者中筛查MODY3的患病率不超过1%[8]；在台湾，对15例年龄<35岁的早发T2DM患者筛查 MODY3，患病率约为6.6%[8]；2001年，在我国香港，对诊断糖尿病的年龄<40岁且有糖尿病家族史的患者筛查MODY3基因，其患病率约为5%[9]。因国内对青少年发病的成人型糖尿病的研究开始得比较晚，对MODY3基因筛查的研究不多，所以对其临床特点、流行状况、发病的具体原因尚不清楚，选择研究对象的标准及筛查技术尚不完善，MODY3的诊断率很低，但结合国内外目前的研究现状，MODY3的实际发病率应是高于我们目前所掌握的患者数量的。研究[10]表明，MODY3的患者数量约占所有MODY患者的50%～90%，估算人群患病率达0.02%～0.04%。

2 MODY3的分子病因

HNF-1α首次被人们认识是1992年，Emens等发现了HNF-1α在糖尿病仓鼠中的表达，1996年Yamagata等研究组将其定位为MODY3的候选基因，此后在世界许多国家，HNF-1α被陆续发现和证实是MODY3的致病基因。HNF-1α基因位于12号染色体长臂2区4带，全长约23kb，由631个氨基酸组成，包含10个外显子，有二聚体结构域(外显子1编码)、DNA结合结构域(外显子2～4编码)及转录激活结构域(外显子5～10编码)三个功能域。HNF-1α隶属PDX1(同源性结构域转录因子)家族，肾脏、肝脏、胰岛中普遍存在同源性结构域转录因子，在胰岛β细胞对胰岛素基因表达调控过程中，其主要负责调控编码葡萄糖代谢、转运以及线粒体代谢蛋白基因表达，在肝脏内调控组织特异性调节蛋白的基因表达，在肾脏调控其靶基因(钠离子依赖性葡萄糖协同转运子-2，SGLT2)的表达，均与胰岛素分泌相关。同源性结构域转录因子基因纯合子被敲除时，会导致胰腺不发育或发育显著性缺陷，甚至可以引起早期糖尿病死亡。HNF-1α一旦发生突变，则会明显阻碍胰腺β细胞生长，降低β细胞功能，导致其无法分泌胰岛素，从而发生糖尿病。HNF-1α同时也属于辅助因子范畴，其能强化胰岛素抑制葡萄糖-6-磷酸酶基因转录，糖原合成、糖异生过程均受到该酶的调节。目前已鉴别出1247个家系中的414种HNF-1α基因突变类型[11]，发生在外显子2、4的突变最多，外显子5、10的突变最少，包括错义突变、移码突变、拼接点突变等。其中最常见的一种突变是一个额外核苷酸(C)插入第4外显子羧基端，P291fsinsC突变(移码突变)随之产生，很多学者认为该突变会发生自发突变。HNF-1α基因突变可能通过单倍体不足或显性负性效应机制造成有功能的转录因子数量的改变，可使mRNA的表达明显降低，影响β细胞葡萄糖转运，糖酵解及葡萄糖刺激的ATP产生，导致MODY3患者胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷[12]，但这类患者周围组织对胰岛素的敏感性正常[13]。HNF-1α基因的突变显示出高的外显率，研究证实，该突变基因的携带者中，有63%在25岁之前发生糖尿病，79%在35岁之前发病，96%在55岁之前发病[14]；4～18岁的儿童是MODY3的高发群体，该病的平均诊断年龄为14岁[11]。根据报告[15]显示，MODY3的诊断年龄部分取决于HNF-1α基因突变的位置，突变发生在末端外显子(8～10)的患者，糖尿病诊断时间平均比突变发生在外显子1～6的患者提前8年。

3 MODY3的临床特征

MODY3是以β细胞功能缺陷为特征的单基因糖尿病，在已确诊为糖尿病的人群中估计有1%～2%的患者是 MODY3，该病的发病年龄从10～60岁不等，临床表现也有较大异质性，易被误诊为T1DM或T2DM，最终确诊有赖于基因检测。在临床表现上，MODY3患者有明显的糖尿病家族史，非胰岛素依赖，胰岛素自身抗体多为阴性(<1%)，胰岛素使用量少(0.5 U/kg·d)，非蜜月期(诊断糖尿病3～5 年内)时不使用胰岛素也无酮症酸中毒发生，有内源性胰岛素产生，无胰岛素抵抗的一些表现，如非肥胖，无黑棘皮病。HNF-1α基因突变可引起进行性β细胞功能下降、胰腺β细胞发育不良、成年早发糖尿病。β细胞功能降低在糖尿病发生之前、血糖正常的条件下已可观察到。HNF-1α基因突变降低了SGLT2的表达，从而减少了肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收[16]，导致肾糖阈降低，因此，在糖尿病正式确诊前，尿糖阳性(因肾糖重吸收减少)即会出现。所以血糖不高、尿糖阳性可能是MODY3的早期基本表现，据此可将其视为诊断MODY3的特征性指标。HNF-1α基因突变携带者行OGTT试验的峰值血糖>8.4 mmol/L 尿糖检测即可阳性，所以这一指标可作为筛查家系中年轻的或未发病的HNF-1α基因突变携带者的辅助指标。

在MODY3患者中，葡萄糖不耐受通常在青春期或成年早期变得明显。在糖尿病早期，患者的空腹血糖可能是正常的，此时测定胰岛功能轻度受损；在血糖>8 mmol/L时，胰岛素分泌水平下降即可被发现；患者在用餐后或OGTT试验2 h的血糖值(>80 mg/dL或5 mmol/L)表现为大幅增加。相对严重的高血糖渗透症状在出现临床糖尿病时可以观察得到，此时病人通常有明显的多食、多饮、多尿现象，但很少发生酮症，可能伴有严重的氨基酸、磷、糖丢失等肾Fancony综合征的出现。有研究[17]表明，MODY3与T1DM患者相比，二者的年龄、BMI、WHR、血清总胆固醇和HDL-C浓度无显著差异；但与T2DM患者相比，MODY3患者的HDL-C浓度高于T2DM患者。MODY3患者HDL-C升高，当切点值取1.12 mmol/L时，诊断MODY3的敏感性和特异性分别为75%和64%[18]。此外，因为MODY3病人的载脂蛋白M、hsCRP水平绝大部分会下降，有学者[19]认为可以采用hsCRP作为临床鉴别诊断和辅助诊断的标记物，并证实其具有80%的特异性和90%的敏感性。也有学者[20]指出，HNF-1α的肝系突变杂合子，能够引起HNF-1α失活，从而导致HCA(肝细胞腺瘤)。同T1DM或T2DM患者一样，随着疾病的自然进程，MODY3患者糖尿病慢性并发症的风险同样存在。一项研究[17]结果显示MODY3患者发生微血管并发症(糖尿病视网膜病变、周围神经病变、肾病)的风险与T1DM或T2DM患者相似，血糖控制不佳是以上并发症发生的独立危险因素，疾病的持续时间对于并发症的发生与否影响较小；该研究结果还显示，视网膜病变和心血管疾病发病率增加与HNF-1α突变有关。16%的MODY3患者出现冠心病，发病率明显高于T1DM患者(4.5%)，但低于T2DM患者(33%)。因高血压和冠心病的发生都与胰岛素抵抗有关[22]。高血压和冠心病在MODY3患者中的发病率低于T2DM患者，可能的解释之一是MODY3患者无胰岛素抵抗相关表现。由于MODY3患者早期临床表现不明显，可能发病多年未被诊断，因此建议对有患MODY3疾病风险的人群进行早期筛查和早期治疗。根据2008年欧洲实践指南，建议对有明显糖尿病家族史的儿童及年轻成年糖尿病患者，尽管其父母既往诊断为T1DM或T2DM，均应进行MODY3基因筛查。满足以下特点的就应进行HNF-1α基因突变筛查：(1)青年发病型糖尿病，通常至少有一个患者的发病年龄在25岁之前；(2)超过蜜月期仍属于非胰岛素依赖型；(3)至少两代的糖尿病家族史；(4)缺乏胰岛素自身抗体；(5)肾糖阈降低，血糖<10 mmol/L时也可检测到尿糖；(6)对磺脲类药物所致的低血糖反应仍敏感；(7)有单基因糖尿病倾向：非肥胖或无胰岛素抵抗，无黑棘皮病，有T2DM低流行的种族背景(例如欧洲血统)。

4 MODY3的治疗

患有MODY3的患者在疾病早期可以通过饮食治疗，随着疾病进展，大多数患者血糖控制情况进行性恶化，需要药物治疗。MODY3患者对磺脲类药物敏感[23]，治疗效果显著，其能比胰岛素更好地控制血糖，尤其是儿童和年轻人。有学者[24]基于39个月随访结果证实，用格列齐特治疗原本病程平均已达4年且主要采用胰岛素(80%)治疗的MODY3患者，能有效控制患者血糖，HbA1c平均6.9%。这是因为HNF-1α基因突变影响了β细胞葡萄糖转运、糖酵解及葡萄糖刺激的ATP产生，导致胰岛素分泌缺陷，而磺脲类药物能绕过缺陷通路，直接作用于ATP敏感性钾通道。磺脲类药物对MODY3患者的显著疗效，对MODY3患者来说意义重大，他们可以无需使用胰岛素治疗，这在很大程度上提高了患者的生活质量，增加了患者的依从性。磺脲类药物治疗的起始剂量应从小剂量(成人正常起始剂量的四分之一)开始，以免发生低血糖。只要患者没有发生低血糖，就可以维持低剂量磺脲类药物(例如20～40 mg/d格列齐特)数十年。尽管磺脲类药物是MODY3患者的一线用药，但亦有报道[25]在磺脲类药物基础上加用二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂能改善胰岛细胞功能并促进胰岛素分泌，从而改善MODY3患者的血糖控制。研究[24]也表明，34例MODY3患者将胰岛素改为磺脲类药物治疗后，其中24例患者超过三年血糖仍控制良好。但因胰岛素分泌功能的进行性降低，3～25年后，MODY3患者已基本对磺脲类药物不敏感，必需采用胰岛素治疗。

5 MODY3的诊断意义

对MODY3患者而言，正确的诊断显著有利于其家系成员的患病风险评估、预后判断、优质的临床管理、治疗方案的合理选择。首先，由于MODY3相比其它MODY亚型来说起病年龄较早，胰岛素不足表现更为明显，临床诊断更易将这类MODY3患者误诊为T1DM，然而，对于这两种疾病治疗方案的选择和随访策略都是截然不同的。被误诊为T1DM的MODY3患者，在确诊后用磺脲类药物口服给药取代原来的每日皮下注射胰岛素治疗，可以使病人的血糖控制状况与生活质量同时得到改善。其次，随着自然病程发展，糖尿病相关的微血管及大血管并发症发生风险增加；若能尽早明确MODY3诊断，并对发病早期高血糖进行干预，改善血糖控制情况，延缓糖尿病的慢性并发症，这既减轻了患者的医疗负担，也提高了MODY3患者疾病后期的生活质量。第三，据研究显示，携带HNF-1α基因突变的父母，其后代的糖尿病诊断年龄比其诊断年龄更早。注重在临床诊断MODY3的人群中筛查是否存在HNF-1α基因突变，可以进一步筛查家系成员的基因携带状态，避免误诊、漏诊，这不仅对家庭具有重要意义，还提供了遗传咨询的重要依据。最后，MODY3患者的临床表现有较大异质性，强调基因检测确诊MODY3对实施个体化治疗方案、拟定最合适的血糖管理方法具有实际的意义。我国学者在20世纪90年代开始对MODY进行研究，目前国内对MODY的认识仍不够，对MODY的研究也较少，并且由于MODY患者的临床表现多样，完全符合MODY诊断标准的家系也并不多见，加之筛查MODY基因的标准尚不完善，进行基因检测的费用较昂贵，所以诊断MODY3具有挑战性。由于该病的临床特征、致病基因分布、流行情况等尚不甚清楚，因此MODY的总体诊断率较低。我国是糖尿病高发的国家，我国糖尿病患者的临床特点必需明确，中国MODY人群需要更多的基因学研究来提高中国MODY患者的诊断率。在糖尿病的诊治工作中注重筛查MODY3，对我国早发的或(和)家族性糖尿病病因的探索有重大意义，同时MODY3的患病率也会有更精确的估算，有利于今后开展临床工作及研究。