儿童紫癜性肾炎的免疫机制研究进展

高雅 综述 邵晓珊 审校

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵阳市妇幼保健院，贵州 贵阳 550003)

过敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)是一种以全身性血管炎为特征表现的儿童自身免疫性疾病，病变主要影响皮肤、黏膜、胃肠道及关节等部位。如累及到肾脏时称紫癜性肾炎(henoch-schonlein’s purpura nephritis，HSPN)，其长期预后与肾脏受累的程度及转归有关。HSPN的病理过程较隐匿，主要表现为肾小球系膜增生，免疫复合物沉积于系膜区。目前认为HSPN的免疫机制与各种因素有关，例如体液免疫紊乱、T细胞亚群的不平衡以及功能障碍、细胞因子的分泌异常、补体系统激活等。鉴于HSPN对儿童的健康构成严重危害，为了找寻更具有特异性、更敏感的临床检测指标，本文将进一步阐述在HSPN的发生和发展中特别重要的免疫机制。

1 体液免疫

1.1免疫球蛋白(IgA) 血清中的IgA是由B淋巴细胞分泌而产生。人血清IgA由两个亚类IgAl和IgA2组成，其中IgA1占总数的90%，且起主要功能作用。一些证据表明HSPN患者中半乳糖缺乏型IgA1(Gd-IgA1)水平升高，在其他肾小球疾病患者中未检测到[1]，Gd-IgAl分子被天然存在的抗-聚糖IgAl/IgG识别，并形成循环免疫复合物(CIC)[2]。这些复合物可沉积在肾小球系膜区域，通过Fc受体与肾小球系膜细胞结合并增殖，过表达其他细胞基质成分(细胞因子和趋化因子)，引起肾小球损伤[3]。IgA免疫复合物沉积于肾小球系膜区域的主要原因不是IgA分泌水平的增加，而是IgA1铰链区中糖基化的异常，导致IgA1的结构变化[4]，表现为IgAl分子的铰链区中，0-连接N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)半乳糖基化减少和GalNAc的增加，称之为IgA1低糖基化[5]。免疫学认为随着辅助性T淋巴细胞和B淋巴细胞的活性增强，进而产生大量的IgA1，肝细胞并不能清除异常的发生糖基化IgA1，这更有利于IgA1自我聚集或者形成抗原-抗体免疫复合物沉积在系膜区和内皮下[4]，引发系膜细胞各种细胞因子的激活、增殖和释放，补体系统的激活和相关的炎症反应进一步加剧了HSPN患儿肾脏病变严重程度的分级。Gd-IgA1在HSPN中的循环主要是多聚体的形式，提示系统性的IgA1产生细胞可能改变了分泌IgA1的分子形式。研究[6]推测，如果仅仅是血清中Gd-IgAl升高，并不足以引发临床上显性的HSPN，HSPN发展过程中存在一个导致产生含 Gd-IgAl的病理性CIC激发物。

1.2补体 HSPN患儿血清补体C3和C4的水平高于健康儿童，表明补体水平在HSPN的发生和发展过程中确实增加，并参与体内免疫疾病的发展。在HSPN中，通常伴随补体C3的免疫复合物沉积，C3位于旁路激活途径和经典补体激活途径的连接处，并且在补体系统的激活中起重要的关键作用，同时也是替代途径激活的关键分子[6]。在HSPN患儿机体中，由IgA介导的体液免疫需要通过旁路系统进一步激活机体的补体途径，同时补体C3与自身抗原相互作用后，免疫复合物的形成沉积在系膜区域，损伤肾组织。此外，补体的经典途径也参与了HSPN的发病机制[7]。

1.3其他免疫球蛋白 沉积在肾小球系膜区域的免疫复合物中，除了IgA，也检测到了其它免疫球蛋白分子，提示其他免疫球蛋白也可能为致病因素。有报道称HSPN血清IgE水平显著升高[8-9]，通过Fc片段与靶细胞结合，变应原再与已结合细胞表面的IgE起反应，引起靶细胞释放生物胺及其他活性介质，机体的免疫应答及炎症效应放大，IgE介导的免疫复合物沉积在肾组织小血管壁内，加速肾小球硬化的进展[10]，使HSPN的发展变得进一步恶化。在患有HSPN的儿童中也发现了血清IgM沉积[11]，此外，机体IgG以及IgM的失衡紊乱可能增加HSP患儿肾脏受累的机会，其明确变化规律有待进一步探讨。

2 细胞免疫

2.1T细胞亚群失调 T淋巴细胞可分为两个主要亚群：CD4+细胞和CD8+细胞。CD4+细胞可以促进体液和细胞免疫，而CD8+细胞可以抑制它们的反应。在HSP中，CD4+/CD8+比值下降，可作为评估HSP严重程度以及警惕是否已伴随肾脏损害可能的参考指标之一。目前认为，CD4+T细胞参与HSPN发病机制的免疫功能障碍，其特征主要表现为Th1/Th2以及Th17/Treg 细胞免疫失衡[12-13]。Th1/Th2：Th1参与抵抗细胞内病原体、诱导细胞免疫应答；Th2细胞辅助B细胞合成和免疫球蛋白转换。Th1/Th2 保持动态平衡则身体的免疫功能正常；Th1/Th2失衡，诱导细胞因子IL-4产生增加，增强B淋巴细胞分化和增殖，促使机体体液免疫功能上调，参与HSPN肾脏微血管的损伤，促发肾脏损害。Thl7/Treg：Thl7主要通过分泌IL-17等细胞因子发挥促炎作用参与HSPN的免疫机制；CD4+CD25+CD127-Treg抑制效应T细胞的增殖，通过对自体和异体抗原的免疫反应的负调控来保证机体免疫应答和免疫耐受处于稳定状态[14]。邵晓珊等[15]研究表明CD4+CD25+CD127-Treg细胞很可能参与了儿童HSPN的发生。Thl7/Treg失衡主要特征表现为Thl7、Treg细胞比率以及Thl7/Treg比率的增加，Treg细胞数量及其功能上均受损，贯穿HSPN的整个过程，其Thl7/Treg失衡以Thl7细胞升高更为显著。滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell，Tfh)是一个新的独立的CD4+效应性T细胞亚群[16]，是真正意义上的辅助B细胞的T淋巴细胞。其相关因子包括诱导型T细胞共刺激因子(Icos)、程序性细胞死亡分子-1(pd-1)、调节性细胞因子IL-21、转录因子bcl-6等，这些对于TFH细胞的发育很重要[17]，这些亚群体在HSPN患儿周围循环中的水平明显高于或低于健康者，对HSPN发生及进展起着重要的作用。TFH细胞亚群失调或功能的异常，进一步影响B细胞成熟分化及分泌，此为HSPN发生、发展过程中的重要因素。

2.2B淋巴细胞 B淋巴细胞主要通过抗体产生、抗原呈递和细胞因子产生(例如IL-4、IL-6等)在机体的适应性免疫反应中发挥重要调节作用[18]。研究[19]表明，HSPN患儿外周血活化B细胞(CD19+CD86+)、浆细胞(CD19+CD138+)显著增高，这两种B淋巴细胞增加程度可能与HSPN肾脏损害的严重程度呈正相关，因此，可作为HSP患儿早期肾损害的敏感指标之一。实验结果显示，HSP患儿的外周血淋巴细胞表现为多克隆B淋巴细胞的活化，培养液内免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM及免疫球蛋白IgG增加，这也证实了B淋巴细胞的过度反应[20]。

2.3NK细胞 CD3-CD16+CD56+NK细胞具有多种生物学功能，例如早期鉴别和清除病原体感染等；此外，NK细胞还可对T淋巴细胞和B淋巴细胞具有协同作用，这可以抑制B淋巴细胞的活化并调节抗体的产生[21]。由于感染是HSP常见原因，HSP中NK细胞的下调可能影响早期消除感染源、增强B细胞活化和增殖，并增加抗体产生[22]。

3 细胞因子

3.1IL-6 IL-6是由活化的单核—巨噬细胞、活化的T细胞、B细胞等产生，它可以在各种细胞因子的相互协同作用下促进炎症损伤，增强B淋巴细胞的增殖和分化。IL-6还可促进T淋巴细胞活化、增生，在其他生长因子协同下，直接刺激肾小球系膜组织增生，致肾小球纤维化[23]，进一步加剧了HSPN的病情。

3.2IL-8 IL-8是参与免疫应答的早期重要的炎性趋化因子之一，在炎症反应细胞因子网络中起重要作用，同时释放出蛋白酶使毛细血管发生炎性损伤，加重了免疫性血管炎造成组织损伤[24-25]，这种自身放大的炎症损伤，加剧了HSPN的发展。

3.3IL-10 IL-10主要由Th2细胞产生，在患有HSPN炎症因子介导的血管内皮损伤中，疾病发作初期的血清IL-10水平显著低于正常对照组，表明患有HSPN的儿童机体中Treg细胞的数量减少，导致抑制性细胞因子IL-10的产生减少，体现出来的即为HSPN患儿外周血IL-10水平显著降低，从而导致炎症反应不受控制，并引起自身免疫损伤[26]，治疗后，IL-10水平显著高于治疗前，提示可能是机体的一种保护机制。

3.4TGF-β1 TGF-β1是一种多功能多向调节细胞因子，具有抗炎和促纤维化作用(通常被认为是负调节因子)，并在维持体内的免疫平衡中起重要作用。TGF-β1参与HSPN的发病，其水平的升高，发挥免疫调节作用，最终引起机体的免疫异常反应，与HSPN的炎症反应有关，它是一种保护因素，但过度表达会导致系膜增生、间质纤维化和肾小球硬化。

4 展 望

HSPN的发病机制仍尚不明确，目前倾向于由免疫因子介导的全身性小血管炎，而后伴有肾脏的累及，由异常糖基化IgAl的免疫复合物引起，其他免疫、补体、细胞因子等机制共同参与的一种自身免疫性疾病，了解其免疫功能紊乱机制，以期实现HSPN的早期干预、临床个体化或症状导向治疗及寻找新的有效的免疫治疗靶点，降低或延缓HSPN的进展。