胎儿炎症反应综合征研究进展

唐秦，邵勇

胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome，FIRS）是全身炎症反应综合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）在胎儿期的特殊表现。宫内感染及胎儿宫内慢性缺氧是导致FIRS的两个重要原因。当感染或缺氧所致的炎症反应过度时，大量炎症因子释放，超过了局部调节能力，启动“瀑布效应”样炎症级联反应，形成“失控”的全身性炎症反应。FIRS与多种新生儿严重并发症密切相关，但其宫内表现常不典型，极易被忽视，而新生儿期可能出现严重后果。所以，正确认识FIRS的临床特点，对高危新生儿进行早期筛查与诊治，有助于减少新生儿危重疾病的发生以及围生儿的死亡。现对FIRS的临床诊断、发病机制和危害等方面进行综述。

1 FIRS的临床诊断

美国胸科医师学会和危重病医学会在1991年提出成人的SIRS的概念，是指机体在各种严重感染、创伤、烧伤、缺氧及再灌注损伤等因素刺激下产生的一种失控性全身炎症反应的统称，如不及时干预最终可发展为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。符合以下两项及以上即可诊断为SIRS：①体温＞38℃或者＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/min或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；④白细胞计数＞12×109/L 或＜4×109/L[1]。

新生儿由于其免疫系统的发育、临床表现及机体对治疗的反应等与成人不同，因此1994年Hayden[2]首次提出了小儿SIRS的诊断标准：①体温＞38℃或＜35℃；②心率大于各年龄组正常均值两个标准差；③呼吸大于各年龄组正常均值两个标准差，或PaCO2＜30 mmHg；④白细胞计数＞12.0×109/L或＜4.0×109/L或幼稚型细胞＞0.10。

由于胎儿无法测量体温、呼吸等指标，成人或者新生儿SIRS诊断标准不能应用于未出生的胎儿。因此，1998年Gomez等[3]在此基础上首次提出FIRS，即胎儿脐血中白细胞介素6（IL-6）＞11 pg/mL可诊断为FIRS。2002年Pacora等[4]提出脐带炎和绒毛膜羊膜炎是FIRS的组织病理学诊断指标。因此，目前FIRS比较公认的诊断标准是胎儿脐血IL-6≥11 pg/mL或者组织病理学诊断为脐带炎或绒毛膜羊膜炎。脐血IL-6水平的检测需要进行脐带血穿刺，其属于有创性操作，而组织病理学诊断又需在胎儿出生后才能进行。因此，需要探索既相对无创又能在分娩前诊断FIRS的指标。Mastrolia等[5]探讨超声诊断FIRS的可行性，发现通过超声测量孕24～33周高危胎儿（未足月胎膜早破）心脏相关指数（E/A指数、Tei指数）与正常对照组相比均显著升高，提示FIRS胎儿左心室射血功能的异常。Di Naro等[6]通过应变成像来评价胎儿右心室的功能，提示FIRS胎儿相较于正常对照组右心室顺应性异常增大。FIRS为全身性疾病，炎性因子可影响胎儿器官的发育及功能，严重者可累及多个胎儿脏器，故需要通过超声来评估早产及未足月胎膜早破的高危胎儿脏器（如胸腺、心脏、脾、肾脏等）的形态大小及功能。

2 FIRS的病因及发病机制

2.1 宫内感染与FIRS许多研究表明羊膜腔微生物的侵袭与FIRS的发生密切相关。微生物进入羊膜腔和胎儿的途径有：①通过阴道和宫颈的上行性感染；②通过胎盘的血液传播；③通过输卵管的腹腔逆行性感染；④侵袭性操作的机会性感染，如羊水穿刺、经皮胎儿血采样。其中上行性感染最为常见。有学者将上行性感染分为4期[7]：Ⅰ期：阴道或者宫颈的菌落改变或出现致病菌，临床表现为阴道炎；Ⅱ期：病原微生物进入羊膜腔，定植在蜕膜；Ⅲ期：病原微生物可能定植在绒毛膜和羊膜，也可能侵袭胎儿血管或通过羊膜进入羊膜腔，形成羊膜内感染；Ⅳ期：病原微生物可以通过完整的羊膜，进入羊膜腔，通过不同的途径进入胎儿体内。病原微生物可通过胎儿呼吸道、消化道、泌尿生殖道、耳、眼等途径进入胎儿体内，诱导胎儿发生局部炎症反应，严重者可发展为全身炎症反应，从而导致FIRS。

2.2 宫内慢性缺氧与FIRSOh等[8]首先证实慢性缺氧可引起胎儿心脏的炎症反应，进而证实胎儿宫内慢性缺氧可在缺乏感染的情况下独自诱发FIRS。Maxwell等[9]以及Dong等[10]通过将一组豚鼠在氧气浓度为10.5%的环境中饲养2周成功地建立无菌型FIRS模型，并在胎儿各器官组织及羊水中发现IL-6及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子明显增加。这也证实胎儿宫内慢性缺氧是FIRS发生的重要原因之一。

2.3 FIRS发病机制当机体受到侵害时，首先出现局部炎症反应，炎症细胞分泌促炎因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、γ 干扰素（INF-γ）、TNF-α等。促炎因子可以调节局部抗原反应和刺激急性炎症反应的发生。炎症反应也刺激抗炎因子（如IL-4、IL-10）的产生使炎症反应局限化。当炎症反应和抗炎症反应相制衡时，仅表现为局部炎症反应。当炎症反应与抗炎反应之间的平衡被打破，炎症细胞分泌的各种炎症物质间的相互作用导致促炎介质不断增加，形成“瀑布效应”样炎症级联反应，使炎症反应不断扩大，出现过度的炎症反应，而引起广泛性组织细胞损伤，形成“失控”的全身性炎症反应。FIRS就是胎儿免疫系统过度激活，导致炎症介质、细胞因子的“失控性”释放，多种炎症介质、细胞因子直接或间接激活凝血系统，导致凝血机制异常，多个脏器参与的全身性炎症反应。

3 FIRS的危害

近年来许多研究表明，FIRS与新生儿严重并发症密切相关。例如：①容易发生早产以及早产儿相关并发症；②支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD），患病新生儿需要长期机械通气或家庭氧疗；③新生儿早发型败血症（early-onset sepsis，EOS），临床症状不典型，通过感染指标及细菌培养诊断；④新生儿脑白质损伤（periventricular leukomalacia，PVL）以及新生儿脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH），可造成脑瘫、视听功能异常、运动行为异常及认知障碍等神经系统后遗症；⑤新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC），必要时需手术切除坏死肠管。FIRS若未及时干预，则可能发展为MODS，甚至导致新生儿死亡。

3.1 FIRS与早产早产儿FIRS的发病率明显高于足月儿。这是由于自发性足月分娩时，病原微生物在分娩启动后才开始侵袭羊膜腔；而胎膜完整的自发性早产或未足月胎膜早破者，羊膜腔感染在分娩发作前就已经存在，胎儿长期暴露于病原微生物，进而发生FIRS的风险显著增加[11]。在早产的发生机制中，炎症因子和前炎症因子（如IL-1b、TNF-α和IL-8）均发挥一定作用。微生物在通过阴道、宫颈上行感染的过程中，可以到达蜕膜产生局部的炎症反应，刺激炎症细胞产生前炎症因子和炎症介质（白三烯、前列腺素、活性氧簇等）。病原微生物还可以通过完整的胎膜到达羊膜腔进一步诱发炎症。其机制有：①内毒素（如脂多糖）刺激羊膜释放磷脂酶，诱发前列腺素的合成及受体表达上调，增加子宫对前列腺素敏感性，促进宫颈成熟和子宫收缩，诱发早产；②炎症因子IL-1β、IL-8可刺激多核白细胞产生和释放基质金属蛋白酶8（MMP-8），通过降解Ⅰ/Ⅳ胶原蛋白降低胎膜张力和稳定性，发生胎膜早破；③炎症因子促进一氧化氮（NO）的合成和释放，激活多种MMP，促进各组织细胞的凋亡，降低胎膜脆性，促进宫颈成熟，诱发胎膜早破和早产；④宫内感染时，胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，糖皮质激素和多种炎症因子刺激胎盘滋养细胞促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的合成和分泌，使母血CRH水平升高，进一步促进前列腺素合成，刺激前列腺素受体和催产素受体表达，增加细胞内钙离子通道开放和激活肌醇-磷酸蛋白酶途径从而促进子宫收缩，最终导致早产[12]。

3.2 EOS新生儿败血症是指病原体侵入新生儿血液循环，并在其中生长、繁殖，产生毒素而造成全身性炎症反应。根据疾病发生的时间，新生儿败血症分为早发型和晚发型。一般认为症状、体征出现在患儿出生72 h内为EOS[13]。也有学者认为早产儿（＜37周）发生在出生72 h内、足月儿（＞37周）发生在出生7 d内的败血症均可称为EOS[14]。EOS的感染大多来自分娩前或者分娩时的垂直感染。侵入羊膜腔的病原微生物可通过胎儿呼吸道、消化道、泌尿生殖道、耳、眼等途径进入胎儿体内，通过破损的黏膜进入胎儿血液。

Musilova等[15]对159例孕34～36+6周的未足月胎膜早破的孕妇进行胎儿脐血穿刺，以胎儿脐血中IL-6＞11 pg/mL为FIRS的诊断标准，结果显示FIRS的发生率为23%，FIRS患儿中EOS的发生率显著高于对照组。Hofer等[16]对176例高危早产儿（孕24～36+6周）进行脐血穿刺，结果提示EOS的发生率与脐血中IL-6水平呈正相关。

3.3 BPD其由Northway等[17]首先提出，经典型BPD常见于严重呼吸窘迫综合征的患儿，以肺实质纤维化以及气道平滑肌增生肥大为典型病理改变，此类患儿需要高浓度的氧气吸入及长时间的机械通气治疗。随着胎儿出生前糖皮质激素的应用以及出生后表面活性物质的补充，严重的经典型BPD已经较为少见。而更常见的则是轻型BPD，也称“新”BPD，在极早产儿（＜28周）和极低出生体质量儿（＜1 500 g）中发病率较高，以肺泡数目减少、体积增大、微血管形态异常及结构重建等病理改变为特点[18]。

Kemp等[19]通过对母羊羊膜腔注射脂多糖诱发FIRS，2 h内可在羊胎支气管分泌液中发现脂多糖。同时在羊胎尸检中发现炎性因子在肺中的表达相较于其他器官更高。由此可见肺是FIRS首要影响的器官。

FIRS导致胎儿肺损伤的可能机制为：炎症时化学趋化作用及炎性产物导致毛细血管内皮细胞和肺泡内皮细胞的损坏，从而大量蛋白含量丰富的液体渗出到肺泡内，降低肺泡表面活性物质的功能，破坏Ⅱ型肺泡细胞，进一步减少肺泡表面活性物质的产生，导致肺泡塌陷以及通气血流比值的失衡[20]。高潮气量的机械通气扩张肺泡，会导致肺泡容积损伤；另外，对肺泡表面活性物质缺乏的肺泡进行机械通气可能造成肺泡的塌陷甚至肺不张。长期高浓度吸氧会促使活性氧的产生，与循环中的多核细胞及肺部的巨噬细胞活化后产生的超氧离子、NO等物质损伤肺泡内皮细胞，损害肺泡-毛细血管屏障，影响肺的换气功能。胎儿肺长期暴露于炎症环境下最终导致BPD。

3.4 新生儿脑损伤新生儿脑损伤包括PVL和IVH，是造成新生儿神经系统后遗症（如脑瘫、视听功能异常、运动行为异常及认知障碍等）的主要原因。de Vries等[21]根据颅内超声将PVL分为4级：Ⅰ级，脑室周围斑片影长达7 d或更长；Ⅱ级，额顶叶较小的局部的囊状；Ⅲ级，脑室周围广泛的囊性损伤，波及枕叶和额顶叶；Ⅳ级，广泛的脑皮质下囊性损伤。Papile等[22]通过颅脑CT将IVH分为4个等级：Ⅰ级，室管膜下出血；Ⅱ级，脑室内出血，但不伴脑室的扩张；Ⅲ级，脑室内出血伴脑室扩张；Ⅳ级，脑室内出血并伴有脑实质出血。

Hofer等[16]对176例早产儿的研究显示，IVH患儿血清中IL-6的浓度明显高于无IVH的患儿；严重PVL（Ⅲ、Ⅳ级）的患儿血清中IL-6的水平显著升高。Anblagan等[23]对90例早产儿进行头颅弥散磁共振成像（dMRI），结果显示FIRS患儿脑白质微结构改变更显著。Bashiri等[24]推测PVL发生的机制可能是：①胎儿低血压及脑缺血；②止血系统的激活导致脑白质凝固性坏死；③血小板活化因子的释放使血管收缩、血脑屏障的渗透性增加，直接导致脑细胞破坏；④TNF-α对少突胶质细胞的细胞毒性作用。炎性因子（如 IFN-γ、IL-1β 和 TNF-α）和 LPS可增加血脑屏障的通透性，从而微生物产物及炎症介质可通过血脑屏障进入大脑[25]。进入大脑的微生物产物可以刺激小胶质细胞产生IL-1和TNF-α等细胞介质，这些细胞介质又刺激星形细胞增生并进一步产生TNF-α，破坏少突胶质细胞，从而影响髓鞘的形成[26]。

3.5 NEC早产、炎症、喂养、缺血再灌注损伤、免疫等因素与NEC的发生相关[27-28]。NEC是新生儿胃肠道发生的炎症性疾病，尤其在早产儿中发病率及死亡率较高。感染及炎症是发生NEC的重要机制。胎儿通过口鼻吸入被微生物感染的羊水，病原微生物得以侵入胎儿肠道，病原微生物及其产物被肠道的TOLL样受体识别，诱导炎症细胞合成和释放炎症介质，从而导致肠道的炎症反应，引起新生儿肠黏膜的坏死。Hackam等[29]以及Jain等[30]通过诱导细胞凋亡、抑制肠道上皮细胞的增生和迁徙以导致肠黏膜损伤并影响其修复，发现侵入肠道的微生物更易通过损伤的肠黏膜进入血循环，血液内的微生物与肠系膜血管内皮的TLR4相互作用，抑制内皮型一氧化氮合酶的表达，减少NO的生成，导致肠系膜血管收缩，影响肠道的血流灌注，最终导致肠坏死。组织缺氧、炎症及早产均可诱导TLR4的表达增加，这也进一步证实FIRS是NEC发生的危险因素。

3.6 其他脏器损害有研究中指出胎儿的胸腺大小与FIRS有一定的关系。El-Haieg等[31]的研究发现，FIRS胎儿胸腺直径小于同胎龄儿第5百分位的发生率明显增高，这或许可以成为诊断FIRS的一个超声指标。病原微生物及其产物刺激炎症细胞产生炎症介质，产生大量氧自由基，损伤心肌细胞。细胞因子间的相互作用，导致炎症反应持续加重，直接抑制心肌收缩功能，参与心肌组织结构破坏，影响胎儿的心功能。Mitchell等[32]研究指出FIRS可破坏编码心脏形态及血管的基因网络，这或许与FIRS患儿日后心脏疾病的发生有关。

4 结语

FIRS是SIRS在胎儿期的特殊表现，宫内慢性缺氧及宫内感染均为FIRS发生的高危因素，是导致早产及严重新生儿并发症的重要病因。FIRS若未及时干预，可能发展为多器官功能衰竭，最终导致新生儿死亡。正确认识FIRS并对高危孕妇（如未足月胎膜早破、自发性早产）进行脐血穿刺及胎盘胎膜的病理学检查有助于FIRS的诊断。对高危新生儿的密切关注及早期诊治，有助于减少新生儿严重并发症及新生儿死亡的发生。因此，产科及新生儿科医师应高度重视FIRS。