子宫内膜增殖症诊治的研究进展

姚颖莎，程晓东

子宫内膜增殖症（endometrial hyperplasia）是发生在子宫内膜的一组增生性病变，是目前常见的妇科疾病之一。临床中子宫内膜增殖症常发生于围绝经期女性，近年在年轻育龄女性中的发生率呈明显上升趋势。临床表现主要包括异常子宫出血（可并发贫血及感染）以及其他症状，包括阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等；对于育龄期女性患者还可表现为不孕。由于子宫内膜增殖症属于癌前病变，具备癌变的趋势与风险，了解其发病机制，对其进行早期诊断及合理治疗，对防治病变进一步进展至关重要。现简要介绍子宫内膜增殖症的概念、分型及发病机制，重点阐述子宫内膜增殖症的诊断和治疗现状，以期为子宫内膜增殖症的诊治提供参考借鉴，对相关研究的开展提供思路。

1 定义及分型

子宫内膜增殖症是子宫内膜腺体增生和（或）腺体间质比例增加的子宫内膜增生性病变[1]。Thomas Cullen在1900年提出子宫内膜起源于非炎症性的良性增生过程，并命名为“子宫内膜增生”。1936年加拿大医学协会将子宫内膜增殖症分为两类：子宫内膜增生为唯一病变的子宫内膜增殖症及伴有子宫平滑肌瘤的子宫内膜增殖症[2]。1987年国际妇科病理学会（ISGP）将子宫内膜增殖症分为三类：单纯性增生、复杂性增生及不典型增生[1]。世界卫生组织（WHO）于1994年提出四分类法：简单性增生、复杂性增生、简单性不典型增生及复杂性不典型增生，2003年修订为四类：不伴不典型性的单纯性增生、不伴不典型性的复杂性增生、单纯性增生伴不典型性及复杂性增生伴不典型性。

目前，子宫内膜增殖症的分类主要采用2014年版的WHO病理诊断分类：子宫内膜增生不伴不典型（endometrial hyperplasia without atypia）和子宫内膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia），并认为子宫内膜不典型增生为Ⅰ型子宫内膜样癌的癌前病变[3]。

2 发病机制

子宫内膜增殖症的病因目前仍未完全明确。一般认为，雌激素异常刺激子宫内膜而无孕激素抵抗是主要的致病风险因素。由于体内外源性或内源性雌激素持续增加，子宫内膜腺体生长增殖，缺乏孕激素拮抗作用，子宫内膜不能由增殖期转化为分泌期，导致子宫内膜增生异常[4]。引起内源性雌激素增多或持续作用的主要原因包括：多囊卵巢综合征（PCOS）可抑制排卵和孕激素的分泌；肥胖者体内雌激素水平较标准体质量者上升；分泌雌激素肿瘤（如颗粒细胞瘤）；内分泌系统疾病（如泌乳素瘤）可抑制排卵和孕激素分泌或促进雌激素的分泌等。外源性雌激素的增加常见于不合理使用激素替代疗法（HRT）。长期使用激素调节类药物，引起雌激素对子宫内膜长期刺激，若缺乏孕激素抵抗，可导致子宫内膜异常增殖。Carthew等[5]的研究显示，他莫昔芬治疗24～35个月的子宫腺癌发生率（26%）较宫内没有任何雌激素激动剂作用的情况下（9%）显著增加。

此外，子宫内膜的炎症反应也可能是引起子宫内膜增殖症及子宫内膜恶性改变的高危因素[6]。研究发现一些相关的基因和蛋白质与子宫内膜从良性向恶性转变有关，如DNA错误修复基因、第10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源缺失的基因（PTEN）、B淋巴细胞瘤 2（Bcl-2）基因、增殖细胞核抗原（PCNA）、p53 等[7]。

3 诊断

子宫内膜增殖症的临床表现主要包括异常子宫出血以及其他症状，包括阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等。诊断子宫内膜增殖症需结合病史、影像学、细胞学，以组织学诊断为最终诊断。目前尚无能准确预测子宫内膜增殖症的发病或预后的生物学标记物，并应用于临床。

3.1 影像学经阴道超声（transvaginal sonography，TVS）因其无创、价格低廉及可操作性强，作为子宫内膜病变的主要筛查方法之一。有研究认为对于绝经后有阴道出血的患者，子宫内膜厚度≥4～5 mm，建议进一步行子宫内膜活检[8-9]。对于异常子宫出血的绝经前女性，Kim等[10]建议子宫内膜厚度大于20 mm的患者直接行子宫内膜活检；Mahajan等[11]的研究显示子宫内膜厚度≤8 mm诊断子宫内膜无恶性病变的敏感度和特异度分别为83.9%和58.8%。但是子宫内膜正常生理周期会呈现不同内膜厚度，与异常增生的内膜厚度有交集，超声下子宫内膜厚度不能作为判断子宫内膜病变的唯一指标，需结合子宫内膜回声均匀度及是否存在宫内团块等影像表现综合判断。

盐水灌注的超声宫腔造影术（sonohysterography，SIS）提高了图像质量和分辨率，子宫内膜增殖症内膜表面呈波浪状，或呈息肉样小隆起，重度增生者内膜可见细条状血流信号[12]。Bingol等[13]的研究纳入151例异常子宫出血患者，显示SIS诊断子宫内膜增殖症的敏感度和特异度（92.3%、97.8%）优于TVS（69.2%、80.6%）。

磁共振成像（MRI）对软组织分辨率高，可以清楚地识别子宫内膜厚度和子宫内膜与肌间结合带的完整性，弥散系数（ADC）用于诊断子宫内膜恶性疾病相较于诊断子宫内膜良性病变有显著差异[14]。而CT对于诊断子宫疾病尤其是子宫内膜病变的价值有限[15]。

3.2 细胞学宫颈细胞学检查可出现子宫内膜脱落细胞。子宫内膜增殖症的细胞可能显示为细胞核轻度至中度扩大且深染，核仁小，在薄层液基细胞学检查中更易观察[16]。

子宫内膜细胞学（endometrial cytology，ECT）标本直接采集自子宫内膜。Yang等[17]的研究共纳入1 987例异常子宫出血或超声提示子宫内膜异常或存在子宫内膜病变高危因素的患者，以组织学诊断为金标准，液基子宫内膜细胞学检查诊断子宫内膜增殖症的敏感度为70.3%，特异度为88.5%。目前子宫内膜液基细胞学检查已作为筛查子宫内膜病变的首选方法之一。

3.3 组织学子宫内膜组织学是诊断子宫内膜增殖症的最终依据。子宫内膜增生不伴不典型的镜下特点主要为结构异型性，腺体和间质比超过1∶1，腺体可有中度或明显的扩张，且大小及形状不规则，但无明显细胞异型性。子宫内膜不典型增生的组织学特点主要为细胞异型性。获取组织学样本的方法主要包括诊断性刮宫和宫腔镜下获取。

诊断性刮宫在妇科疾病诊断中应用较多。Clark等[18]的一项系统评价共纳入8项研究共881例患者，结果显示诊断性刮宫诊断子宫内膜增殖症的敏感度和特异度分别为65%和94%，但结果阴性者仍有2%的妇女存在子宫内膜增生。

宫腔镜直视可以直接观察到子宫内膜的全貌，宫腔镜下活检对子宫内膜增生的诊断准确率高。Clark等[19]的系统评价研究共纳入65项研究26 346例患者，发现宫腔镜下活检诊断子宫内膜增生性疾病的敏感度和特异度分别为78%和96%。

4 治疗

子宫内膜增殖症的治疗主要分为药物治疗和非药物治疗，具体采用的治疗方法主要依据子宫内膜增生的类型和患者的生育要求。

4.1 药物治疗

4.1.1 子宫内膜增生不伴不典型的药物治疗孕激素是该类患者的主要治疗药物。孕激素作用于雌激素作用下处于增殖期的子宫内膜，使其进入分泌期。孕激素治疗包括口服孕激素及左炔诺孕酮宫内缓释系统（Levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-LUS）。临床常用连续口服醋酸甲羟孕酮每天10～30 mg或炔诺酮每天 10～15 mg。Liegl等[20]的一项随机对照研究（RCT）纳入170例绝经前后子宫内膜增生不伴不典型患者，结果显示接受LNG-LUS、连续口服孕激素及周期性口服孕激素治疗6个月后子宫内膜转归率分别为100%、96%和69%。子宫内膜增生不伴不典型妇女首选LNG-IUS治疗，拒绝使用LNG-IUS的患者应推荐采用连续口服孕激素。

孕激素治疗子宫内膜增生不伴不典型，子宫内膜监测应安排至少每6个月一次。若获得了两个连续的子宫内膜活检阴性结果，则长期随访可考虑延长至子宫内膜活检每年一次[21]。

除孕激素外，其他治疗药物包括来曲唑等。Moradan等[22]进行的一项RCT表明子宫内膜增生不伴不典型患者连续3个月口服来曲唑2.5 mg/d和连续3个月口服醋酸甲羟孕酮15 mg/d，对治疗子宫内膜增生不伴不典型可以起到相似的效果。

4.1.2 子宫内膜不典型增生的药物治疗在使用药物治疗前应仔细且充分评估，包括MRI、CT、TVS、肝肾功能、孕激素受体表达情况等。

对于有保留生育功能意愿的子宫内膜不典型增生患者，大剂量孕激素治疗可能最为适合。临床上普遍参照子宫内膜癌保留生育功能[23]的药物治疗方案来施行，一般选择持续口服甲羟孕酮250～500 mg/d或者甲地孕酮160～480 mg/d，3个月为一个疗程。Gallos等[24]的一项系统评价共纳入151例子宫内膜不典型增生患者，以活产率和复发率作为结局指标，并未以妊娠率为结局指标，患者在接受连续口服大剂量醋酸甲羟孕酮（150～600 mg/d）至少3个月后，随访1～6年，子宫内膜合并转归率为85.6%，合并复发率26%，总活产率为26.3%，1.2%的患者进展为子宫内膜癌。

LNG-IUS也是临床上常用于有保留生育功能意愿的子宫内膜不典型增生患者的治疗。Gallos等[25]的一项包括1001例患者的24项观察研究的Meta分析显示，LNG-IUS对子宫内膜不典型增生的转归率达90%。Wildemeersch等[26]的一项研究中，85%经LNG-IUS治疗完全缓解的有生育意愿的患者，在取环后1年内妊娠，但该项研究未随访活产情况。

促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）可用于治疗子宫内膜不典型增生。临床上常规使用达菲林3.75 mg或诺雷德3.6 mg肌内注射每28 d 1次，至少使用总量11.25 mg。宋宁等[27]的研究显示子宫内膜不典型增生患者经过GnRH-a治疗3个月后的子宫内膜转归率达75%。对于接受GnRH-a治疗后子宫内膜不典型增生患者的生育结局，目前仍缺少大样本研究的结果。

对于有保留生育功能意愿的子宫内膜不典型增生患者，如果子宫内膜增殖已逆转，可积极备孕。对于有强烈生育意愿的子宫内膜不典型增生患者，经药物治疗子宫内膜正常后，可加促排卵药物治疗，如氯米芬50～100 mg每日1次，周期第5～9天用药[28]，也可考虑行辅助生殖，以期尽快完成生育[29]。在获得妊娠完成生育后，或经药物治疗6～12个月未见明显疗效甚至疾病进展时，均应建议及时接受非药物治疗，尤其是手术治疗。

而对于不能耐受手术治疗的子宫内膜不典型增生患者的治疗，目前可用的药物除口服孕激素、LNG-IUS及GnRH-a外，还包括芳香酶抑制剂、二甲双胍等。Barker等[30]的回顾性研究显示口服阿那曲唑1 mg/d或来曲唑2.5 mg/d治疗子宫内膜不典型增生有一定疗效（经过36个月治疗，子宫内膜转归率达81.7%）。Meireles等[31]的一项系统评价指出附加二甲双胍治疗后子宫内膜不典型增生患者的子宫内膜细胞中增殖相关标志物染色减少。

由于子宫内膜不典型增生有最终发展成癌的可能性，所有接受药物治疗的子宫内膜不典型增生患者均应进行密切随访（包括子宫内膜活检等），最初每3个月复查一次，直到至少连续2次子宫内膜活检阴性，可延长随访时间，每6～12个月进行一次活检[32]。

4.2 非药物治疗

4.2.1 子宫内膜增生不伴不典型的非药物治疗对于药物治疗无效或进一步进展、复发、不耐受药物治疗或不能定期随访的子宫内膜增生不伴不典型患者可接受手术治疗。术式包括子宫次全切除术、全子宫切除术。但是目前仍缺乏足够证据表明不同手术方式对治疗子宫内膜增生不伴不典型患者的预后是否存在明显的差异。

物理治疗，包括宫腔镜子宫内膜电切术（TCRE）激光子宫内膜去除术、微波子宫内膜去除术、热球子宫内膜去除术（TBEA）、热水宫腔灌注子宫内膜去除术（HTA）以及子宫内膜射频消融术等。Järvelä等[33]的一项临床研究中，76%接受子宫内膜射频消融术的子宫内膜增生不伴不典型患者，子宫内膜病变没有进一步进展。但是物理治疗并不能逆转子宫内膜，目前提倡物理去除内膜的同时联合孕激素治疗，可能子宫内膜能发生逆转。

4.2.2 子宫内膜不典型增生的非药物治疗Kisielewski等[34]的一项研究显示超过30%的术前诊断为子宫内膜不典型增生的手术患者，术后病理诊断为子宫内膜癌。因此，对于能耐受手术治疗的子宫内膜不典型增生患者均推荐选择子宫切除手术。因不能排除子宫内膜恶变可能，术中应避免子宫粉碎操作，以防止肿瘤细胞扩散至腹腔内。

对于拒绝或无法接受子宫切除术的患者，TCRE是次要选择[35]。TCRE在宫腔镜直视下进行，能对病变部位进行针对性治疗，切除的组织应做病理检查，可发现早期的子宫内膜癌，但TCRE有残留病变的风险，需要长期密切随访。

5 结语

目前对于子宫内膜增殖症的认识仍处在不断探索的过程中。临床上肿瘤相关生物学标记物是接受度较高的筛查方式，就子宫内膜增殖症而言，与其相关的生物学标记物还需大量更加深入的研究。我国妇女普遍有较为强烈的保留生育功能的意愿，部分子宫内膜增殖症仍属癌前病变，尤其是绝经前患者对于子宫切除术的治疗方式接受度较低，在保留生育功能的治疗方法中仍然需要更多关注及研究。