子宫腺肌病合并不孕患者的生殖预后及助孕策略

张盼盼，李萌，卢美松

子宫腺肌病（adenomyosis，AD）指具备活性的子宫内膜组织（腺体和间质）侵犯到正常的子宫肌层，同时伴有周围肌层细胞的改变（肥大、增生和纤维化）[1]。宏观上，AD是由于子宫肌层中充满了异位内膜及血液组织，造成了球形增大的子宫；微观上，在距离子宫内膜-肌层界面＞2.5 mm的肌层内发现异位子宫内膜组织[2]。AD是育龄妇女常见的妇科疾病，其发病率为5%～70%[3]。主要症状是异常子宫出血和进行性加重的痛经，其病因及发病机制尚不明确，可能与多次分娩、人工流产、刮宫史等造成子宫内膜基底层损伤有关。目前由于女性妊娠年龄的推迟，AD越来越多地发生在不孕妇女中，特别是接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET）和胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）方案的妇女，研究发现AD可能降低育龄女性的生育能力[4-5]。AD合并不孕患者需要保留生育功能，治疗方法局限，有药物治疗、局部手术治疗、子宫动脉栓塞等。选择合理的治疗方式及ART的应用可能对AD合并不孕女性的生育有所帮助。现综述AD合并不孕患者妊娠结局的影响因素及助孕策略。

1 AD对妊娠结局的影响

AD是一种性激素依赖性疾病，异位的腺肌病灶中雌孕激素受体增加，在雌激素的作用下子宫收缩的方向改变、子宫结合带（junctional zone，JZ）的增厚和子宫腔形态的异常均可造成妊娠率的下降[6]。国外有研究表明AD患者行IVF后发生自然流产的概率高于非AD者[7]。Salim等[5]对275例行ART的妇女进行研究发现，AD患者的临床妊娠率（22.2%）明显低于非AD者（47.2%），流产率（50.0%）明显高于非AD组（2.8%），提示AD合并不孕对IVF/ICSI的结局有负面影响。

AD患者妊娠后子宫肌壁纤维化，妊娠期子宫腔扩张受限，增加早产风险。Shin等[8]对11 173例单胎孕妇进行了回顾性研究，发现AD组早产率（12.5%vs.4.1%）和低出生体质量儿发生率（13.9%vs.3.1%）高于非AD组，提示AD与早产和低出生体质量儿的风险增加有关。

2 影响生育的可能机制

2.1 JZ异常AD的病理学基础是子宫基底层缺少黏膜下组织，基底层与肌层直接接触，子宫内膜失去了黏膜下层的保护，内膜侵入肌层造成。JZ是连接子宫内膜和肌层的结构，由磁共振成像（MRI）显示子宫交界区的一个连接区，在年轻健康女性中其厚度＜5 mm。有国外学者研究认为，当JZ＞12 mm时考虑AD的可能性大[9]。另有研究认为JZ增厚是IVF胚胎植入失败的一个预测因素，认为JZ厚度＞10 mm可明显降低妊娠率[10]。因此，不良的胚胎妊娠结局与JZ改变和AD程度有关。

2.2 子宫内膜容受性子宫内膜容受性指子宫内膜在胚胎着床时对受精卵的容纳和接受能力，月经周期第20～24天是胚胎种植窗口期，此时子宫内膜容受性适宜是胚胎植入过程的必备条件之一[11]。影响子宫内膜容受性的主要因素：①激素受体异常；②子宫内膜血管形成异常：其血管分布不规则，血管粗大、扩张或成网状[12]；内膜的毛细血管总数、总表面积和平均表面积均明显增加[13]，肌层纤维化，导致流产率增加；③细胞因子（白血病抑制因子）及黏附因子（整合素β3）降低[14-15]，影响着床等。以上因素均可影响子宫内膜容受性，影响着床，导致不孕。

2.3 宫腔形态异常AD是子宫内膜组织对肌层的良性浸润，并形成岛样结构，造成了子宫的弥漫增大，在显微镜下观察到子宫肌层中内膜腺体和间质的存在及肌层的增生。在性激素的影响下，子宫肌层中的异位内膜组织形成局灶性病变或弥漫性病变，导致子宫腔解剖结构的异常，影响受精卵着床，增加流产率，从而导致不孕[16]。有研究发现，局灶性AD可能挤压输卵管，堵塞输卵管开口，干扰精子运输及受精卵着床，造成生育力的下降[2]。

2.4 免疫功能异常胚胎着床是母体与胎儿之间的同种异体移植，母胎间免疫功能平衡的建立有助于着床的成功。白细胞介素10（IL-10）是一种重要的抗炎、免疫抑制细胞因子，主要是由T细胞亚群或巨噬细胞产生，王子越等[17]研究表明，AD在位内膜和异位内膜中IL-10和IL-10 R1的表达均增加，从而解释了该病灶能够逃避免疫系统而存在。巨噬细胞和自然杀伤细胞能够产生多个炎症因子，激活氧自由基，从而对胚胎产生毒性作用。正常子宫内膜几乎不表达人类白细胞抗原G（HLA-G），AD患者异位病灶内膜表达HLA-G，HLA被巨噬细胞吞噬后激活T细胞和B细胞产生细胞因子、免疫球蛋白等抗体，从而导致不孕和流产[18]。

3 AD合并不孕患者的治疗策略

3.1 药物治疗AD的药物治疗原则与子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）相似，AD 是无法治愈的，药物可以缓解症状，主要有口服避孕药（COC）、孕激素、雄激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）及左炔诺孕酮宫内缓释系统等[19]。目前，GnRHa是治疗AD最有效的药物。

3.1.1 GnRHa的临床应用GnRHa是由十肽组成的内源性促性腺激素释放激素类似物，其能够有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴，从而达到药物切除卵巢的作用，使子宫内膜萎缩，AD病灶得以改善。有文献报道，GnRHa可以改善子宫内膜容受性，提高胚胎着床率[20]。对于病灶较大需要手术且有生育要求的患者，GnRHa治疗后，大多数子宫和AD病灶明显缩小，盆腔充血减少，有利于手术操作，减少手术时间。

3.1.2 GnRHa的作用机制有研究发现，GnRH和GnRH受体在正常子宫内膜及异位子宫内膜上皮及间质中均有表达，GnRH类似物除了对垂体-卵巢轴有抑制作用外，还对子宫异位内膜细胞有直接作用[21]。研究发现，GnRHa可通过增加凋亡指数、降低异位内膜细胞增殖、降低血管密度等抑制内膜增殖；此外，血管内皮生长因子（VEGF）在异位病灶内膜中的表达明显高于正常宫腔内膜，GnRHa可抑制VEGF的释放，从而抑制正常内膜及异位内膜的增殖[22]。

3.1.3 GnRHa的不良反应GnRHa药物性抑制卵巢功能，造成体内雌激素低下，从而出现一系列绝经综合征，近期可出现血管舒缩症状、自主神经失调症状等，远期可出现骨骼及心血管系统等症状。DiVasta等[23]对50例患者进行了随机对照研究，结果表明低剂量雌激素的补充治疗既保证了妇女的骨骼健康，又不影响药物的治疗效果，从而提高了生活质量。

3.2 手术治疗AD合并不孕患者保留生育能力的治疗方法中，保留子宫的手术有子宫内膜去除术（endometrial ablation，EA）、腹腔镜或腹式手术部分切除或完全切除病灶。

3.2.1 EA该手术分为第一代EA和第二代EA，第一代EA为传统的宫腔镜电切术，第二代EA有热球EA、冷冻EA、热盐水循环EA、微波EA、诺舒（Neova Sure）阻抗控制EA等。第二代EA为盲操作，操作时间短，费用低，可在门诊进行[24]。Philip等[25]对43例患者进行了36个月的随访发现，在短期治疗（6个月）和长期治疗（3年）中，诺舒阻抗控制EA对AD引起的疼痛和出血症状是有效的。EA是治疗AD患者痛经及月经异常等症状的一种安全且有效的治疗方法，并且可以减少不必要的子宫切除。

3.2.2 腺肌病灶切除术腺肌病灶切除是传统的手术治疗，对于有生育要求患者，手术的关键是尽量保留完整的内膜，恢复正常的解剖结构。Wang等[26]比较了28例接受手术的妇女和37例只用GnRHa治疗的妇女，结果显示手术组的分娩率较药物组高（33%vs.8%）。Saremi等[27]发表了一种新型治疗方法：沿子宫体矢状切口楔形切除所有腺肌病灶，切除后切缘薄（0.5 cm），后分层重建，浆膜层端采用倒置缝合法，研究发现术后妊娠率达30%。该研究认为，完全切除子宫腺肌病灶可以减少复发，并为妊娠创造更好的子宫条件。

然而，保留子宫手术增加了妊娠后子宫破裂的风险。Tan等[28]对3个数据库（1946年至2017年10月19日的Ovid MEDLINE，1947年至 2017年7月25日的EMBASE和循证医学数据库）进行了系统评价，结果表明，与弥漫性AD相比，局灶性AD患者在保守性手术后妊娠率更高；弥漫性AD子宫破裂的发生率更高。Otsubo等[29]对23例弥漫性AD行保留子宫手术的孕妇，在妊娠前进行子宫壁厚度的测量。其中，10例（43.5%）流产，13例（56．5%）足月分娩；10例流产中，2例因子宫壁切除的厚度小于7 mm而导致子宫破裂。他们认为，AD术后妊娠预防子宫破裂的最佳厚度为7～15 mm。因此，对于AD合并不孕患者在进行手术前，应根据患者具体情况综合考虑，制定出个体化治疗方案。

3.3 其他治疗高强度聚焦超声（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，HIFU）、子宫动脉栓塞术（uterine artery embolization，UAE）是治疗 AD 的其他有效方法[30-31]。这两种治疗方法对缓解AD症状的效果主要取决于累及腺肌病灶坏死的彻底性。有研究指出，HIFU治疗弥漫性AD是安全的，控制消融区是关键[32]。目前这两项技术在临床上未得到广泛应用，其安全性、有效性均需要大样本、前瞻性研究等来证实。

4 AD合并不孕患者ART的应用

AD合并不孕患者治疗方案有限，ART仍是首选方案。在IVF/ICSI促排卵方案中，超长方案疗效较为肯定。Park等[33]在回顾性队列中比较了3组不同ART方案（短方案、长方案、超长方案）对AD合并不孕患者的治疗效果，结果表明，超长方案临床妊娠率（39.5%）与长方案（30.5%）和短方案（25.2%)）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

随着ART水平的提高，冻融胚胎移植（FET）周期的妊娠率已接近甚至超过新鲜ET周期[34]。国外有研究比较了新鲜ET周期加或不加GnRHa预处理和随后的FET周期的IVF结果显示，GnRHa预处理后FET可提高AD患者的妊娠率。考虑到GnRHa对卵巢功能的抑制，对于AD合并不孕患者IVF推荐最广的是常规促排卵后行全胚冷冻，GnRHa联合激素替代方案行子宫内膜准备，再行FET[33]。Niu等[35]研究发现，AD合并不孕行IVF前，长期使用GnRHa预处理可显著提高AD患者的妊娠率，改善子宫内膜的容受性。

5 结语

综上所述，明确AD是导致不孕症的唯一原因仍然是一个挑战，因为在临床上AD不是单一疾病出现，可能受EMs的影响。AD合并不孕的诊疗无统一的共识和指南，治疗方法多样，比如GnRHa药物可用于单独治疗，用于手术后辅助用药，还用于ART超长方案及改良长方案中。研究表明ART及GnRH的治疗对AD合并不孕患者的生育问题有重要的意义和良好的妊娠结局。在临床中，对于手术、药物及ART三者单独应用或是联合应用，需依据AD患者的病程、年龄及疾病的轻重等综合考虑。对于AD合并不孕症需要生殖科医生与妇科医生、产科医生共同协作，为患者制定个体化治疗。