IL-1β、MMP-8和胎儿胸腺等预测胎膜早破合并绒毛膜羊膜炎的研究进展

周丽，王永红

胎 膜 早 破 （premature rupture of membrane，PROM）定义为分娩发动之前的胎膜破裂，是产科的常见并发症，根据孕周满37周与否分为未足月胎膜早破 （preterm premature rupture of the membrane，PPROM）和足月胎膜早破（term premature rupture of the membranes，TPROM）[1]。PROM 是一种病理现象，生殖道感染是其主要原因，胎膜破裂后可诱发绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CA），破膜潜伏期越长，感染概率越高[2]。CA对围生儿的不良后果包括胎儿炎症反应综合征、脑瘫、先天性肺炎、新生儿败血症和围生期死亡，是围生儿病死率升高的重要原因[3]。CA根据临床症状的有无分为临床绒毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCA）和亚临床绒毛膜羊膜炎（subclinical chorioamnionitis，SCA）。CCA 的诊断包括母体发热、母体心动过速、胎儿心动过速、子宫压痛、羊水恶臭及母体外周血白细胞（WBC）增多[4]。CA临床征象常出现较晚，多表现为SCA，在早期容易被忽视[5]。随着科学研究技术和手段的进步，越来越多的指标有望用于CA的早期预测，现将近年来PROM并发CA早期预测指标的研究进展综述如下。

1 生物学指标

1.1 传统的实验室检查临床上最常用于预测CA的实验室检查指标包括WBC计数、C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）等。众所周知，WBC计数和CRP是常用的反应全身感染性疾病急性期的重要指标，敏感性较高，但是特异性较低。CRP是一种急性期炎症反应蛋白，机体发生炎症时，由白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导肝脏合成，在细菌感染后迅速增加，而在病毒感染时不增加。一项前瞻性多中心研究表明，在患有组织学绒毛膜羊膜炎（histological chorioamnionitis，HCA）的 PPROM女性血清中IL-6和CRP水平显著增加，是HCA发生的预测因子，但诊断准确度较低[6]。PCT是降钙素前肽物质，由甲状腺滤泡旁细胞产生，正常人血清中几乎检测不到，当存在严重细菌感染时快速增加，感染控制后迅速降低。PCT目前已被广泛应用于全身感染性疾病的诊断和鉴别诊断，其敏感度及特异度均高于CRP[7]。

1.2 IL其是一种糖蛋白类的细胞因子，由多种细胞产生并作用于多种细胞，广泛参与机体的炎症级联反应过程。Revello等[8]研究表明，PROM患者羊水中IL-6、IL-8、IL-12的浓度和WBC计数在CA的情况下显著升高，羊水中IL-6的浓度可用于诊断SCA。郭秋云[9]研究表明，PROM合并CA患者阴道液中CRP、PCT、IL-6及TNF-α含量较无 CA患者升高，且随CA程度加重，呈升高趋势。Stock等[10]研究表明，与没有CA的PPROM女性相比，患CA的PPROM女性血液中IL-1β表达显著增加。

1.3 基质金属蛋白酶（MMPs）MMPs是一种依赖锌和钙的内肽酶家族，参与细胞外基质（ECM）的重塑和降解，其活性主要是通过基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）调节。研究发现，在CA患者羊水中MMP-8水平显著升高，羊水中MMP-8浓度可用于诊断SCA[8]，羊水中MMP-8浓度不仅是急性CA存在的预测因子，而且其浓度也与急性CA的严重程度相关[11]。Chaiyasit等[12]研究表明，对羊水进行快速MMP-8检测与酶联免疫吸附试验（ELISA）IL-6检测在预测羊膜腔内感染中的敏感度和准确度相当，但快速MMP-8检测具有更高的特异度。

1.4 TNF-α其主要由活化的单核-巨噬细胞分泌，不仅可以抑制和杀伤肿瘤细胞、增强中性粒细胞的吞噬功能，还可以促进T淋巴细胞的增殖、分化及抗感染等。Romero等[13]研究表明，CCA患者的血浆中热原细胞因子（IL-1β、IL-2、IL-6 和 TNF-α）浓度高于无CA患者。

1.5 血清淀粉样蛋白A（SAA）其属于急性时相反应蛋白，主要由肝脏产生。健康人体血浆中的SAA含量极少，当受病原体（细菌、支原体、衣原体等）刺激后，血浆中SAA浓度迅速升高，研究证实在人类胎盘、滋养细胞、绒毛膜癌细胞株中均可检测到SAA[14]。曾文娟等[14]研究表明，PPROM合并CA患者血清SAA的浓度较未合并CA者明显升高，SAA浓度为17.55 mg/L时约登指数最高。无CA者血清SAA浓度低于有CA者，与CRP和WBC计数相比，SAA具有更高的敏感度和特异度，对CA的预测有一定价值[15-16]。

1.6 嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）其是一种丝氨酸蛋白酶，能降解ECM，可以促进炎症因子的释放，正常人体内NE水平极低[17]。Kidokoro等[18]研究表明，NE水平的敏感度和特异度高于葡萄糖和乳酸脱氢酶水平，且羊水中NE的水平可被用于预测HCA和揭示SCA，羊水中NE的浓度≥0.15 μg/mL提示宫内炎症，敏感度和特异度分别为88.9%和73.3%。Miura等[19]研究表明，NE的羊水浓度为3 563 ng/mL，IL-6的羊水浓度为11 279 pg/mL时对CA的预测是最佳的，且NE较IL-6更加敏感。

1.7 人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）其由合体滋养细胞产生，存在于羊水、母血及尿液中，对维持早期妊娠至关重要，其作用包括维持黄体的内分泌活动和孕酮的产生，以及调节子宫内膜和胚胎着床。Yazdani等[20]研究表明，妊娠中期孕妇血清甲胎蛋白（AFP）和β-hCG水平较高可能与早产和PROM有关。Tian等[21]研究表明，与未合并CA的PROM孕妇相比，合并CA的PROM孕妇血清中βhCG水平显著增高，研究结果提示血清中β-hCG水平可用于PROM合并CA的预测。

1.8 Toll样受体（TLR）先天性免疫系统对识别母胎界面处的微生物配体起着核心作用，并且与促发早产的炎症反应密切相关，调节先天性免疫应答的两个主要途径是TLR和核寡聚化结构域样受体（NLR）[22]。Strackx 等[23]对脂多糖（LPS）诱导的绵羊CA的研究发现，LPS诱导CA后胎盘中TLR-4增加，但没有发现TLR-2的变化。与之相反的是，Moço等[24]研究表明，TLR-1和TLR-2在患HCA的早产儿胎膜中的相对数量高于没有炎性浸润早产儿的胎膜，而TLR-4和TLR-6的相对量两者无差异。Yan等[25]研究表明，患CCA的孕妇胎膜组织、母体外周血及脐带血中TLR-4和髓系细胞触发受体1（TREM-1）较无CCA的孕妇显著升高。

2 超声测量胎儿胸腺横径

胸腺是一个对称的双分叶器官，位于前纵隔，负责T淋巴细胞的发育，是参与胎儿免疫系统发育的主要器官之一[26]。胎儿胸腺对严重感染、外伤及营养不良等十分敏感，对羊膜腔内LPS暴露后胎羊胸腺的免疫应答、细胞组成和结构改变的研究表明，当发生宫内感染，尤其是合并CA时，胸腺的细胞群组成及结构发生改变，胸腺会退化和减少[27-28]。Aksakal等[29]研究表明，在预测HCA的价值方面，胎儿胸腺的横径和面积测量优于红细胞沉降率（ESR）和CRP，胸腺横径对诊断PPROM患者CA的敏感度为91%，特异度为81%，阳性预测值（PPV）为82%，阴性预测值（NPV）为91%，胸腺面积对诊断PPROM患者CA的敏感度为75%，特异度为81%，PPV为78%，NPV 为 78%。Cataño Sabogal等[3]认为，胎儿胸腺横径的测量较面积测定在技术上更简单，并且表现出较高的敏感度，胎儿胸腺测量可用于高危患者CA的早期诊断。

3 羊水培养

羊水培养是分娩前诊断宫腔内感染的金标准。羊水的采集方法有以下几种：①经阴道收集自胎膜破口处流出的羊水，这种液体不能用于评估羊膜腔内的微生物侵入，因为细菌通常存在于阴道中，影响结果的准确性；②经腹部羊膜腔穿刺术收集羊水，系侵入性的有创操作，对羊膜腔的反复穿刺有增加宫内感染概率，导致感染扩散，诱发流产、早产等可能，PROM患者因羊水经阴道流失，羊水量较破膜前减少，因此在技术上要求较高，且孕产妇难以接受，很难推广；③Lee等[30]设计了一种非侵入性获取羊水的工具，即宫颈羊水采集器，在宫颈外口的水平收集羊水，从而减少阴道分泌物稀释、污染羊水的可能性，他们发现经腹部羊膜腔穿刺术获取的羊水与经宫颈羊水采集器收集的羊水之间存在极好的相关性。由于羊水培养耗时长，阳性率不高，因此不能在早期对宫内感染做出诊断，但可根据羊水培养及药敏结果指导临床治疗。

4 结语

综上所述，PROM后诱发CA是围生儿病死率升高的重要原因，但CA临床征象常出现较晚，在早期容易被忽视，所以早期发现CA意义重大。目前的研究结果提示，IL-1β、MMP-8和胎儿胸腺的超声测量等可用于早期预测CA，对及早干预、改善围生儿预后和降低围生儿死亡率有一定的临床价值。