功能性便秘的治疗进展

功能性便秘(FC)是常见的功能性胃肠病，是一类无明显器质性病变，临床表现以排便困难、排便次数减少或排便不尽感为主，且不符合肠易激综合征(IBS)的诊断标准，可能存在腹痛和(或)腹胀症状，但不是主要表现的疾病[1]。2016年5月发布的功能性胃肠病罗马Ⅳ标准虽然仍将FC和便秘型肠易激综合征(IBS-C)作为两种疾病，但也指出两者可不再视为独立的疾病[2]。根据肠道动力学特点，FC可分为慢传输型便秘(STC)、出口梗阻型便秘(OOC)和混合型便秘。FC严重影响患者的生理和心理健康，针对FC的主要治疗手段有改变饮食习惯和生活方式、药物治疗、肠道微生态治疗、生物反馈治疗和振动胶囊。FC治疗效果的评估指标主要有每周完全自主排便(CSBM)次数、每周自主排便(SBM)次数、结肠运输功能、Bristol粪便性状评分、PAC-SYM便秘相关症状评分、PAC-QOL生活质量评分等。本文对FC治疗方法的进展作一综述。

1 改变饮食习惯和生活方式

改变饮食习惯和生活方式是FC初诊患者的首选治疗方案，具有价格低廉、无不良反应、患者接受度高的优点。大量FC相关的流行病学调查该方法有效，FC与饮食及生活方式的相关性分析显示，液体摄入少，饮食中纤维含量低、缺乏运动等是FC的高危因素[3]。在国内外指南中也指出增加膳食纤维和液体的总摄入量、适量增加运动以及养成良好的排便习惯是FC的基础治疗[4-5]。此外，在功能性胃肠病罗马Ⅳ标准中也提及食用干李子(每日2次，每次50 g)和大麻种子提取物(每日2次，每次7.5 g)可以明显改善便秘症状[1]。

2 药物治疗

当改变饮食和生活方式的疗效不满意时，口服泻药是临床较常采取的治疗方式，目前主要有渗透性泻药、刺激性泻药、肠道促分泌剂、5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂和胆汁酸转运抑制剂。药物治疗的优势在于疗效佳、患者接受度高，缺点为易产生依赖性以及腹泻、腹胀等不良反应较多。

2.1 渗透性泻药

渗透性泻药可产生肠腔内的渗透梯度，使水和电解质沿梯度进入肠腔，以增加粪便的含水量和体积，代表药物有聚乙二醇、乳果糖。有研究显示乳果糖在提高排便次数、改善粪便性状、缓解腹痛等方面均逊于聚乙二醇[6]。此外，亦有研究显示应用吸收性较差的盐如硫酸镁和磷酸盐等治疗FC获得了较好的疗效[7]。

2.2 刺激性泻药

刺激性泻药可促进肠道分泌水和电解质，并可刺激肠道蠕动和前列腺素的释放，增强结肠的运输功能[8]。相关研究显示，与安慰剂相比，比沙可啶治疗组每周>3次CSBM的可能性为安慰剂组的2.46倍(95%CI：1.14～5.31)，匹克硫酸钠组则为2.83倍(95%CI：1.27～6.31)，比沙可啶疗效的综合评价要优于匹克硫酸钠及肠道促分泌剂[9]。

2.3 肠道促分泌剂

肠道促分泌剂是一类直接作用于肠上皮细胞的药物，可增加肠腔内液体的分泌，代表药物有鲁比前列酮、利那洛肽和普卡那肽。鲁比前列酮是全球首个上市的选择性氯离子通道激活剂，可通过激活上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道增加氯离子的分泌，并可使钠离子和水进入肠腔，从而增加排便。该药于2006年1月经美国食品和药品管理局(FDA)批准在美国上市，现已有中国医药企业获得该药在国内的代理权。在Johanson等[10]的多中心对照试验中，应用鲁比前列酮治疗4周后，试验组与安慰剂组相比，不仅排便次数增加，粪便性状和腹胀等症状也得到改善，常见的药物不良反应是恶心。利那洛肽和普卡那肽均是鸟苷酸环化酶C受体激动剂，可增加氯离子和碳酸氢盐在肠腔内的分泌，从而加快肠道的传输功能。两种药物分别于2012年8月和2017年1月经FDA批准在美国上市，目前暂未进入中国市场。研究显示利那洛肽和普卡那肽治疗便秘的疗效及药物耐受性相似，两者的轻度不良反应发生率差异无统计学意义[11]。

2.4 5-HT4受体激动剂

5-HT4受体激动剂是促动力剂的一种，可分为非选择性和选择性。非选择性5-HT4受体激动剂代表药物有莫沙必利，但目前为追求更少的不良反应，更推荐选用高选择性5-HT4受体激动剂，如普芦卡必利。普芦卡必利作用于肠道神经元，使消化道纵行平滑肌收缩和环形平滑肌松弛，从而增加肠道动力[12]。在Emmanuel等[13]的研究中，280例FC患者被随机分为3组，分别给予2 mg、4 mg普芦卡必利及安慰剂，治疗12周后普芦卡必利2 mg组和4 mg组结肠运输时间分别减少了12 h(95%CI：-18.9～-5.1)和13.9 h(95%CI：-20.5～-7.4)，对照组(112例)则增加了0.5 h(95%CI：-4.5～5.5)，结果显示该药物可加快肠道运动和缓解FC症状。在安全性方面，得益于普芦卡必利的高度选择性，治疗后较少患者有显著的血流动力学和心电图的改变，尤其是Q-T间期延长的发生率没有增加[14]。

2.5 胆汁酸转运抑制剂

胆汁酸转运抑制剂elobixibat通过高选择性地抑制胆汁酸转运，增加流向结肠的胆汁酸盐，促进肠道分泌和排便运动，从而改善便秘症状。该药于2018年4月在日本上市，因其作用机制新颖，早在临床试验期间就已备受关注。一项该药的Ⅲ期临床试验分别进行了短期和中长期研究。在为期两周的短期临床试验中，试验组70例便秘患者在接受elobixibat治疗1周后SBM为6.4次(95%CI：5.3～7.6)，对照组63例便秘患者接受安慰剂治疗后则为1.7次(95%CI：1.2～2.2)(P<0.000 1)。在为期52周共341例便秘患者的中长期临床试验中，163例(48%)患者出现了不良反应，其中多数为轻度胃肠道功能紊乱，1例患者出现了中度不良反应(腹股沟疝)。在短期和中长期试验中常见的不良反应均为轻度腹痛和腹泻。上述临床试验证实了elobixibat治疗便秘的短期疗效以及短期和中长期的安全性[15]。目前该药物上市时间短、地域范围小，相关临床研究较为匮乏，尤其该药的远期疗效和安全性仍需要更多高质量多中心的随机对照试验证实。

3 肠道微生态治疗

3.1 微生态制剂

益生菌是定植于人体肠道的正常菌群，是对宿主有益的活性微生物。口服一定剂量的益生菌可以帮助宿主维持肠道菌群平衡、提高宿主健康状态。目前研究得较多的益生菌有双歧杆菌、乳杆菌和其他一些共生菌。在一项成人随机对照试验中，试验组在服用益生菌reuteri (DSM 17938)第4周的每周排便次数平均增加(2.60±1.14)次(95%CI：1.6～3.6)，而安慰剂组则增加(1.00±1.00)次(95%CI：0.12～1.88)(P=0.046)，治疗结束后，试验组和对照组平均每周排便次数分别为(5.28±1.93)次和(3.89±1.79)次，两组粪便性状的差异无统计学意义[16]。上述研究表明益生菌有利于提高排便频率，但对粪便性状以及排便症状的改善效果尚不明确。然而有些针对儿童的研究却无法证实益生菌对FC的疗效。Russo等[17]将55例儿童FC患者分为两组，试验组口服聚乙二醇和益生菌混合物，对照组仅口服聚乙二醇，治疗后所有数据均不能表明其中一组的治疗方案更优于另一组。

益生元是指虽无法被宿主吸收，但能促进有益菌代谢和增殖的有机物，是一种膳食补充剂。合生元是益生菌和益生元制成的合剂，这两种成分共同作用、相互协同，更有利于建立和维持肠道微生态，而且合生元自身就是一种渗透性泻药。Han等[18]的研究中，便秘模型大鼠在接受双寡糖益生元制剂治疗7 d后，其粪便重量和含水量均有提高。在Waitzberg等[19]对成年女性便秘患者的病例对照研究中，试验组(每日服用6 g合生元)的粪便性状较对照组更接近于正常人群。黄林生等[20]的研究证实了合生元除了可增加排便次数、缓解症状，还在本质上改善了患者的肠道菌群构成。

目前微生态制剂是FC研究的热门方向，各类研究涉及了制剂的不同类型、组合，浓度，以及治疗时间和频率。患者自身因素，如便秘时间长短、年龄、性别、肠道菌群的个体异质性、饮食结构等都会影响研究结果。

3.2 粪便菌群移植治疗

粪便菌群移植(FMT)治疗是将健康供体的粪便制作成药剂，通过结肠镜、灌肠、鼻胃管、鼻十二指肠管或制成胶囊口服移植至患者体内。Ding等[21]对52例STC患者进行标准化FMT治疗，随访6个月，在治疗后的第3～4周，第9～12周，第21～24周分别有50.0%、38.5%和32.7%的患者每周有≥3次的CSBM(P<0.01)，同时在结肠运输时间、便秘相关症状和生活质量方面也有显著改善，但所有的改善随随访时间的延长都有所减弱，这表明FMT虽对STC安全有效，但长期疗效可能不佳。在Zhang等[22]的研究中，STC患者在接受FMT治疗后长期服用可溶性膳食纤维，治疗后的第4周临床症状改善率可达到75.9%，治疗1年后仍有58.6%，证实了FMT联合膳食纤维治疗可加强中长期疗效。目前虽然对供体和供体粪便的筛查有公认的标准，但FMT是否会造成感染等不良反应仍缺乏相关的研究[23]。美国马萨诸塞州综合医院曾报道1例疑似在FMT治疗溃疡性结肠炎的过程中感染巨细胞病毒的病例[24]。由于缺乏大样本、多中心、高质量的病例对照和系统综述证实FMT的疗效和安全性，故该治疗方法在临床较少使用，但随着肠道微生态研究的深入，该方法将会有更规范的指南和共识。

4 生物反馈治疗

生物反馈治疗是将排便这一过程具象化地反馈给患者，并不断模拟和重复，具体方法是将一探测器置入肛门内，将肌肉的张力等信息通过视觉或听觉反馈至患者，同时训练患者协调腹部和盆底的肌肉收缩，对排便进行有意识的“意念”控制，不断纠正和重复练习直到患者可以独立执行该行为。该治疗方法尤其适用于有盆底功能障碍的OOC患者。Patcharatrakul等[25]的研究中127例便秘患者在接受生物反馈治疗(每2周1次，每次1 h，共6次)后，有61%患者被认定治疗成功。虽然有多项单中心研究结果显示生物反馈治疗是一种不良反应较少且疗效较好的方法，然而Woodward等[26]在选取了17项相关研究进行系统评价后，认为生物反馈治疗便秘的效果的相关证据多数为低质量或极低质量，该方法的疗效和安全性仍需要更大样本量、更长随访时间的高质量研究来证实。

5 振动胶囊

振动胶囊是以色列vibrant公司近年推出的一种用于治疗便秘的新型非创伤性治疗方法。长约15 mm、重约10 g的振动胶囊包含了微型电池和发动机，在口服6 h后会自动旋转和翻滚，振动的胶囊不仅能刺激肠道蠕动，还能打碎结块、质硬的粪便，在振动约2 h后被排出。美国的1项双盲临床试验中FC患者被随机分配到振动胶囊组或假胶囊组治疗8周，治疗结束后通过测算结肠48 h运动速度斜率(GC48)来评价结肠的运输功能，结果显示假胶囊组GC48为2.76(四分位距：2.42～4.03)，振动胶囊组GC48则为3.46(四分位距：2.55～4.61)，后者较前者升高但差异无统计学意义(P=0.13)。此外，与假胶囊组相比，振动胶囊组中同位素通过结肠的速度更快，但与对照组的差异无统计学意义(P=0.14)。该研究虽然未能肯定振动胶囊的疗效，但也指出接受振动胶囊治疗的12例患者中至少有1例(可能是3例)患者的结肠运输速度更快，如果对胶囊的振动参数进一步调整优化可能会获得更好的疗效[27]。该治疗手段有非常大的研究价值。

6 总结

FC治疗的研究进展非常迅速，目前外科手术治疗已极少使用，但临床对于FC的治疗仍不够规范。FC的治疗应首先找到病因和暴露的危险因素，先采用纠正暴露因素，其次考虑使用药物。使用药物应遵循疗效佳、不良反应少、个体化的原则。肠道微生态和生物反馈治疗已被较多地应用于临床，但尚缺乏高质量的研究证实其有效性及安全性。elobixibat、振动胶囊等新型治疗方法的潜力也非常巨大。今后需要更深入的研究，提出更完善、更科学的指南与共识，帮助临床医生在降低风险和减少不良反应的同时能更有效地治疗FC。