内镜黏膜下剥离术治疗早期胃癌的研究进展

胃癌是常见的上消化道恶性肿瘤，如果不能得到早期诊断和治疗，预后极差。早期胃癌(EGC)是指肿瘤组织浸润深度不超过黏膜下层，不论是否有淋巴结转移(LNM)。自20世纪90年代以来，随着内镜技术的不断进步，世界各地相继开展了胃癌筛查项目，EGC的检出率也不断提高。据统计，日本的EGC检出率已超过60%[1]。然而中国的EGC检出率却低于10%，约90%的胃癌到了进展期才被发现，已错过了最佳的手术时机[2]。内镜下黏膜切除术(EMR)的广泛应用开启了内镜下微创治疗消化道早期病变的新篇章。近年的一项Meta分析显示，与EMR相比，内镜黏膜下剥离术(ESD)的操作可控性更强，整块切除率(EBRR)和完全切除率(CRR)更高，可切除各种尺寸的病变且局部复发率(LRR)较低[3]。与外科根治性手术相比，ESD因创伤小、恢复快、并发症少、术后生活质量高和住院费用低等优势而被广泛应用[4-5]。本文就ESD治疗EGC的研究进展作一综述。

1 ESD治疗EGC的适应证与禁忌证

ESD治疗前需对患者的一般状况及肿瘤浸润深度、范围进行准确评估。术前病理结果可影响手术方式的选择，除了依靠内镜医师的经验判断，染色内镜、超声内镜及放大内镜等也常作为辅助检查而被广泛应用。黏膜染色可使病灶轮廓显示更清晰，使内镜医师进一步明确病变范围，以确保切缘完整。超声内镜有助于明确病灶的浸润深度以及是否发生区域LNM，以确保基底部完整。此外，术前通过窄带成像结合放大内镜技术(NBI-ME)可以更好地观察黏膜微血管的形态及腺管开口的类型，从而进一步明确病灶的性质、范围和浸润深度。

2015年日本《早期胃癌EMR和ESD治疗指南》制定了ESD的绝对适应证(AI)和扩大适应证(EI)[6]。AI包括：肿瘤直径≤2 cm，分化型黏膜内癌，溃疡(-)。EI包括：(1)肿瘤直径>2 cm，分化型黏膜内癌，溃疡(-)；(2)肿瘤直径≤2 cm，未分化型黏膜内癌，溃疡(-)；(3)肿瘤直径≤3 cm，分化型黏膜内癌，溃疡(+)。另有研究表明，肿瘤直径≤3 cm，分化型SM1癌(黏膜下层浸润深度≤500 μm)发生LNM的风险极低，大多可以通过ESD达到治愈性切除，因此可视为符合EI的病变[7-10]。

目前国内普遍认可的ESD手术禁忌证包括：(1)EGC伴LNM或远处转移；(2)肿瘤侵犯固有肌层；(3)凝血功能障碍且未能纠正的患者；(4)合并严重的重要器官疾病[10-12]。此外，抬举征阴性是ESD的相对禁忌证，如黏膜下层注射0.9%氯化钠溶液后病灶未能充分浮起，提示肿瘤可能已侵及固有肌层或浆膜层，术后穿孔率较高且治愈切除率低[10]。

2 ESD术前准备

对患者的一般状况进行全面评估，排除ESD和麻醉的禁忌证，建议患者至少在术前5 d起停用华法林、阿司匹林和氯吡格雷，若用低分子肝素替代华法林治疗，则最后一次使用时间距离ESD操作的间隔需≥24 h，有高危出血风险的患者应遵循个体化治疗原则，酌情延长停药时间[13-15]。向患者及家属介绍目前的几种治疗方法及其优缺点，并签署ESD知情同意书。术前患者应行胃肠道准备并使用解痉药，麻醉和监护可为医生提供更为稳定的内镜操作环境[13,16-17]。目前对于术前质子泵抑制剂(PPI)的应用问题尚存争议[18-19]，需进一步扩大样本量进行前瞻性研究来证实。

3 ESD操作步骤

ESD手术操作常规包括5个步骤[11-12,20]：(1)病灶周围标记 染色联合放大内镜以明确病灶边界并精准标记是病灶整块剥离的前提，常选择于病灶外缘3～5 mm处电凝；(2)黏膜下注射 于标记点外侧行多点黏膜下注射，注射液常用0.9%氯化钠溶液+靛胭脂、甘油果糖、透明质酸钠等[21]，注射后使病灶充分浮起，以确保操作时在固有肌层不受损的基础上完整剥离病灶，降低出血和穿孔的发生率；(3)切开 用一次性黏膜切开刀(IT刀、Dual刀及HOOK刀等)围绕标记点外缘开始缓慢切开并逐渐到达黏膜下层；(4)黏膜下剥离 剥离过程中可反复向黏膜下注射混合液，维持病灶充分抬举有利于完整剥离病灶，剥离过程中随时止血以确保视野清晰；(5)创面处理 仔细观察术后创面出血情况，可用止血钳、氩气刀对渗血部位进行止血，局部剥离较深、创面较大的可用金属夹夹闭，亦可喷洒凝血酶或硫糖铝胶剂等药物保护创面。

4 ESD术后处理及随访

4.1 ESD术后处理

ESD术后应密切监测患者生命体征，术后禁食1 d，第2天起酌情进流质，逐渐过渡至正常饮食。建议在手术当日开始给予PPI静脉滴注以促进ESD术后创面愈合，降低再出血风险，2～3 d后改为PPI口服，疗程为1～2个月。对于存在感染高危因素(如病灶切除范围大、操作时间长、免疫功能低下等)的患者，可预防性使用抗菌药物，但用药时间不宜超过3 d，不推荐常规使用[12-13]。对于有幽门螺杆菌(Hp)感染的EGC患者，建议术后根除Hp以降低溃疡复发率和异时性胃癌(MGC)的发生率[22-24]。多项研究报道根除Hp后可使EGC的形态学特征变得不典型[25-27]，而Horiuchi等[28]的研究表明根除Hp有助于区分未分化型早期胃癌，因此需要更多研究来提高医生对Hp根除后的EGC形态学表现的认识，以提高EGC检出率。

4.2 ESD术后随访

对于部分病理结果显示仅水平切缘为阳性的患者可再次行ESD治疗，而对垂直切缘阳性或有淋巴血管侵及的患者需追加外科手术，必要时行放射治疗及化学治疗[29-30]。治愈性切除后需复查肿瘤标志物及影像学检查，并于术后3、6和12个月时复查胃镜，如无明显异常则以后每年复查1次。多项研究报道EGC患者比正常人更易合并肠道腺瘤[31-33]，因此建议有条件的患者可定期行结肠镜检查。

5 ESD治疗EGC的疗效

ESD与EMR、外科手术相比有一定的优势。练晶晶[34]的Meta分析对8篇文献共3 183个病灶进行分析，发现ESD组的EBRR和CRR均显著高于EMR组，且LRR明显下降，两组的出血率无明显差异，但ESD组的穿孔率更高。ESD、根治性外科手术对于EGC的治疗效果无明显差异，但前者创伤更小，术后恢复更快，并发症更少且生活质量更高，但接受ESD的患者较接受胃切除术的患者更担心胃癌复发[35-36]。

ESD的远期疗效与EGC的病理类型、切缘、适应证等因素相关。有研究对ESD治疗分化型和未分化型EGC患者的预后进行了统计分析， 在1 494例分化型EGC患者中，符合AI的患者均未复发[37-38]。713例符合EI的患者中，1例发生区域LNM，另1例发生伴有远处LNM的局部复发。在符合AI和EI的病例中，MGC发生率分别是20.2%和25.4%，5年疾病特异性生存率(DSSR)均为99.9%。在79例未分化型EGC中，46例治愈性切除的患者均无复发和转移，但有6例发生了MGC。在追加外科手术的19例非治愈性切除的患者中有1例发生远处转移，该病例浸润深度为SM2(黏膜下层的中 1/3)，直径44 mm，伴淋巴细胞浸润。此外，在未追加外科手术的14例非治愈性切除的患者中，有1例发生了局部复发。Kang等[39]对280例患者的390个病灶进行分析，对于符合AI、EI和超出扩大适应证(BEI)的病灶，EBRR分别为97.6%、87.4%和86.3%，CRR分别为96.4%、78.7%和41.2%，5年肿瘤复发率分别为1.8%、1.5%和15.4%，5年DSSR分别为100%、100%和97.4%，5年无病生存率分别为98.2%、98.5%和84.6%。

6 ESD术后的主要并发症及处理

6.1 出血

目前ESD术后迟发性出血(DPPB)的定义为：术后患者出现呕血、黑便、便血及生命体征变化，血红蛋白较术前下降0.2 g/L以上，或胃镜显示术后创面明显出血并需镜下止血的情况[10,12]。Libnio等[40]的Meta分析纳入了74篇文献，发现总的DPPB发生率为5.1%，且DPPB与不同的研究设计无关；男性、心脏病、应用抗血栓药物、肝硬化、慢性肾病、肿瘤直径>20 mm、切除标本直径>30 mm、病灶位于胃小弯、形态学扁平和(或)凹陷、胃癌组织学及溃疡为DPPB的重要危险因素；而年龄、高血压、黏膜下浸润、纤维化和定位则与DPPB无明显相关性；此外，ESD术后复查胃镜并不能降低DPPB的发生率。另有研究显示，ESD术后复查胃镜并对暴露的血管和人工溃疡面进行Forrest分级有助于预测和预防DPPB的发生[41-42]。出血的处理多采用内镜下夹闭、电凝、黏膜下注射等方法，并静脉给予足量PPI使胃内PH>6，有利于止血和预防再出血。

6.2 穿孔

据研究统计，ESD术后穿孔多发生在术后48 h内，发生率为0.10%～0.45%[43-45]。Hanaoka等[43]的研究显示，穿孔可能与ESD操作中电烧灼或反复电凝引起胃壁缺血坏死有关，因此须尽可能减少电烧灼和电凝的次数以预防迟发性穿孔的发生。由于胃内压升高会减少黏膜供血而导致缺血性改变，因此术后24 h内用鼻胃管减压是一种防止迟发性穿孔的办法。Suzuki等[44]的研究发现食管切除之后的管形胃与迟发性穿孔明显相关。术后应密切观察患者体征，对可疑穿孔者立即行X线摄片、CT等检查，若穿孔较小且发现及时，经内镜下夹闭后采取禁食、鼻胃管减压、PPI和抗生素等保守治疗，若怀疑穿孔未闭合或出现腹膜刺激征时需考虑外科手术治疗。

7 ESD联合腹腔镜治疗EGC

7.1 ESD联合前哨淋巴结导航技术

前哨淋巴结(SLN)导航是一种基于SLN定位和靶向诊断LNM的微创技术。使用放射性胶体和蓝色染料的双示踪剂法的SLN定位目前被认为是检测LNM较可靠的方法[46-47]。对于术中SLN 活组织检查快速冰冻病理显示有LNM的患者，可转行根治性手术；而对于 SLN 阴性的患者，则可避免不必要的胃切除术和淋巴结清扫术，可直接行ESD治疗。ESD联合SLN导航技术治疗EGC患者可在评估局部淋巴结病理状态的同时实现肿块切除，是一种安全、微创、有效的治疗方案[48]。

7.2 Hybrid NOTES技术

Hybrid NOTES是内镜下全层胃切除(EFTGR)和腹腔镜下区域淋巴结切除的联合应用，具体分为5个步骤：(1)在活组织病理检查证实安全的病灶边缘附近进行标记；(2)应用ESD技术在病灶周围作一深达黏膜下层的环形切口；(3)在腹腔镜引导下通过黏膜下切口围绕病灶周围行内镜下全层切除；(4)根据腹腔内的EFTGR切口围绕剩余病灶行腹腔镜全层切除；(5)腹腔镜下切缘闭合。Hybrid NOTES技术在治疗EGC方面兼具了ESD和腹腔镜手术的优点，可有效切除肿瘤，并可同时行腹腔镜淋巴结切除术来评估EGC的 LNM风险。此外，其还可应用于部分ESD术后需追加外科手术的患者。目前，Hybrid NOTES技术仍存在一些问题：如何通过内镜技术闭合较大缺损，怎样避免损伤迷走神经以及防止腹腔种植转移，这些有待进一步的实践研究[49-50]。

8 小结与展望

早期诊断和治疗是提高EGC疗效的关键，尽管近年来内镜技术快速发展，但包括共聚焦激光显微内镜(CLE)在内的先进和优化的内镜检查设备的普及率仍有待提高。在ESD术前使用CLE可提供比活组织病理检查更准确的EGC诊断，在此基础上进行ESD可安全有效地治疗EGC。此外，密切随访和定期复查对于改善EGC患者的长期预后至关重要。近年来ESD治疗领域不断引入新技术，如用铥激光器代替传统内窥镜刀进行ESD操作、机器人平台下的ESD 软式内镜机器人系统等[51-52]。在不久的将来，ESD联合SLN及Hybrid NOTES的内镜技术有望成为有LNM风险的EGC患者的治疗方案。