冠状动脉血流储备分数、心肌血流储备和微循环阻力指数在冠心病患者中的临床应用价值

彭琨 陈卫强 李剑明

1泰达国际心血管病医院核医学科 天津医科大学心血管病临床学院，天津300457；2泰达国际心血管病医院心内科，天津 300457

众所周知，心血管疾病在发达国家及我国的发病率较高，已成为严重危害民众身体健康的主要疾病之一。冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）是目前冠状动脉性心脏病（简称冠心病）诊断和指导治疗策略的主要有创性工具，它可以准确、有效评估心外膜冠状动脉（简称冠脉）狭窄程度，是冠脉狭窄诊断的“金标准”，但冠脉解剖性严重狭窄并不总是导致心肌缺血，因此，在一定程度上单纯以CAG做临床决策会导致治疗过度；而看似冠脉解剖性狭窄不严重或阴性，也不一定不导致心肌缺血，所以单纯依赖CAG有时也会导致低估病情及患者预后不良。近年来，随着对冠脉生理功能研究的不断深入，冠脉功能学检查能有效弥补这方面的不足。目前冠脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）、心肌血流储备（myocardial flow reserve，MFR）和微循环阻力指数（index of microciculatory resistance，IMR）在临床上常被用于评估心外膜冠脉及微循环生理功能，三者在内涵意义上各不相同，可以互为补充，提供一个完整的冠脉循环生理学功能信息。

1 定义及检测方法

冠脉循环由3个部分组成。①传导血管：包括直径超过500 μm的心外膜血管，其对冠脉血流造成的阻力很小，但对冠脉的储备能力贡献不到10%；②前微动脉：包括直径为100~500 μm的小动脉；③直径小于100 μm的微动脉及毛细血管。后两者合称“微循环”，提供了90%的冠脉血流储备，是真正意义上的“血流储备的调控者”。冠脉大血管和（或）微血管功能受损，均可导致缺血性心脏病。FFR、IMR和MFR可评估冠脉各部分或整体功能，能有效评估心血管疾病冠脉生理功能损害情况，以便明确诊断和采用正确的治疗策略，改善患者的预后。

1.1 FFR定义及检测方法

FFR由Pijls等[1]于1993年首次提出，将其定义为存在狭窄病变情况下该冠脉所供心肌区域获得的最大血流量与无狭窄的正常情况下所能获得的最大血流量之比。冠脉处于最大充血状态下，可用冠脉内压力变化反映冠脉狭窄病变导致远端血流灌注的变化，而正常冠脉内压力等于主动脉根部压力。FFR的计算公式为：FFR=（Pd−Pv）/（Pa−Pv），其中Pd为最大充血状态下狭窄远端冠脉内平均压力，Pa为最大充血状态下主动脉根部平均压力，Pv为中心静脉压，而冠脉处于最大扩张状态时中心静脉压通常接近0，因此FFR的计算公式可简化为FFR=Pd/Pa。目前FFR检查方法多采用有创性手段和（或）方式，经股动脉或桡动脉置入指引导管至冠脉口，将经指引导管测定的压力与压力导丝测定的压力校正一致，然后推送压力导丝通过狭窄病变至血管远端，注射血管活性药物使冠脉充分扩张，此时通过压力导丝测定Pd，通过指引导管测定Pa。近些年有研究者提出采用无创性影像技术获取FFR，如FFR CT，其原理是基于CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）图像，采用计算流体力学的方法仿冠脉内的血流动力学，模拟冠脉充血状态下的压力分布，计算狭窄远端与主动脉根部的压力比值，无创获得FFR数值，即FFR CT[2]。FFR CT结合了CTA和FFR的优势，具有无需使用应激药物和辐射剂量低等优点。

1.2 IMR定义及检测方法

IMR是指峰值血流通过靶血管时的最小微循环阻力，其定义公式为：IMR=（Pd−Pv）/Q。其中Pd为最大充血状态下狭窄远端冠脉内平均压力，Pv为中心静脉压，Q为冠脉血流量。冠脉处于最大扩张状态时中心静脉压通常接近0，而冠脉血流量与血管内注射指示剂的平均通过时间（the mean transit time，Tmn）成反比，故IMR=Pd×Tmn。测量方法是将冠脉压力导丝送至指引导管的头端，校正导丝压力及温度，使导丝头端与指引导管测得的压力相等，上述压力约等于Pa，然后将导丝送至血管总长2/3的位置且距靶病变3 cm以上，即可测得冠脉远端压力Pd；接着快速向冠脉内弹丸注射式注入室温生理盐水3 mL，应用热稀释原理可测得室温生理盐水的传导时间，重复3次，得到静息状态下的平均传导时间。经外周静脉按140~180 μg/（kg·min）的剂量注入腺苷等药物使冠脉扩张，当处于最大充血状态时，重复注入生理盐水3次，即可测得充盈状态下液体的平均传导时间。当冠脉存在狭窄时，心肌血流同时包含冠脉和侧支循环的血供，因此IMR需校正。IMR真实值=Pa×Tmn×（Pd−Pw）/（Pa−Pw），Pw为平均动脉楔压，与侧支循环血供有关，是用球囊阻塞冠脉近端时测得的动脉压力。

1.3 MFR定义及检测方法

MFR又被称为冠脉血流储备，它是指血管最大充血、扩张状态时的心肌血流量与静息心肌血流量的比值。可通过有创和无创检查方式获取。PET/CT可提供无创的绝对血流灌注量，是非侵入性检查定量测量心肌血流灌注量和MFR的“金标准”[3-4]。PET/CT获取MFR的关键技术是利用血流灌注显像剂在心肌静息血流中的药代动力学的房室模型，把放射性计数随时间变化的动态曲线作为动脉输入函数，获得动脉血中显像剂总量，勾画心肌静息和负荷时不同冠脉支配区域的显像剂摄取计数，获得不同冠脉支配区域显像剂量，计算心肌内摄取显像剂的量占动脉血中显像剂总量的比例，从而获得负荷和静息状态下的心肌绝对血流量（myocardial blood flow，MBF），二者比值即为MFR。

2 FFR、 IMR和MFR在冠心病诊断中的应用

2.1 FFR

FFR被广泛应用于评估心外膜冠脉功能病变，如左主干病变、分叉病变及多支血管病变等稳定型冠心病，指导合理的经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）[5-6]。相比冠脉造影等解剖影像学检查，由于FFR获取是在微血管阻力降至最低时，心肌血流只受灌注压的影响，利用灌注压降低程度反映冠脉狭窄对血流限制，FFR可客观地评估冠脉狭窄是否引起心肌缺血，更好地指导临床治疗策略，减少心脏不良事件的发生，利于患者预后[7]。

临床研究表明，FFR>0.80时，排除功能性缺血病变的准确率为95%，FFR<0.75时，诊断功能性缺血病变的准确率接近100%[8]。对于已经存在冠脉狭窄的患者，FFR>0.80时，推荐药物治疗而不必介入治疗，此时患者心脏不良事件的发生率并不增高，介入治疗并不能带来额外获益。FFR<0.75时，相比药物治疗，推荐PCI治疗，PCI治疗在降低心脏不良事件的发生率方面的获益优于单纯药物治疗。FFR在0.75~0.80时为诊断灰区，此时FFR指导介入治疗疗效目前尚不明确，存在争议。FFR处于灰区时患者接受PCI治疗的效果不如FFR<0.75时，有的甚至加重心肌缺血，应综合临床情况及其他相关检查综合判定，是否进行血运重建[9]，但亦有文献报道FFR测定值处于灰区时，经血运重建较药物治疗的疗效好[10]。临床实践表明，FFR指导介入治疗可改善冠脉血流，但也不是所有低FFR的冠心病患者经FFR指导PCI治疗后都可以改善冠脉血流。有研究报道，低FFR经过介入治疗，介入手术进行顺利，术后FFR增加，但是术后MFR及IMR却未得到相应地改善，此种情况是由于患者存在冠脉微血管疾病所导致[11-13]。FFR主要用于评估心外膜冠脉功能，其指导介入主要用于心外膜冠脉局部狭窄治疗，改善冠脉血流，但冠脉系统由心外膜血管和微血管两部分组成，任何部分受损均不能维持足够供氧，相应引起心肌缺血。冠脉微循环障碍可引起缺血性心脏病，且患者预后不佳。此外有研究报道，介入操作有时会由于球囊挤压斑块破裂后的微碎片脱落而形成冠脉微血管的栓塞导致医源性微血管疾病，这将会导致组织坏死和心肌损伤生物标志物的释放，如肌钙蛋白，并影响长期病死率[14]。此时，可联合其他检查综合评估冠脉微循环功能，如IMR、MFR。

2.2 IMR

IMR是通过有创方法测量冠脉狭窄远端压力及血管内指示剂通过的平均时间参数从而量化微循环阻力，其优势在于不受血压、心率的影响。Lee等[15]通过多中心注册分析1096例冠心病患者的1452支冠状动脉，研究IMR与FFR、冠脉造影狭窄程度的关系，结果表明IMR与FFR和冠脉造影狭窄程度无相关性。IMR临界值未有统一标准，通常推荐IMR<25为正常，IMR>30为异常，提示微血管阻力升高，IMR在25~30时为灰区。IMR主要用于评估患者是否存在微循环功能障碍[11,16]。当患者冠脉微血管存在病变时，FFR可能会高估患者冠脉功能，可以表现为FFR >0.80。IMR升高时，有助于识别冠脉微血管病变。Park等[17]对67例左前降支中等狭窄患者进行分析，将患者分为3组，低IMR组（n=22，IMR=14±3）、中IMR组（n=23，IMR=21±2）、高IMR组（n=22，IMR=36±10），研究FFR与IMR之间的相关性，结果发现与低IMR组比较，高IMR组多见于高FFR，IMR与FFR一致增高提示患者可能存在微血管病变。Fearon和Kobayashi[18]研究253例患者经PCI治疗后，测量IMR，结果发现IMR>40与IMR≤40的患者相比，1年后再住院及病死率高。此外，有研究报道患者行PCI治疗前，IMR>27时，再进行有效的PCI治疗具有较高的心肌梗死风险[19]。另外PCI治疗在一定程度上可改善冠脉微血管功能状态，降低IMR。Murai等[20]研究229例稳定性心绞痛患者的245处血管PCI治疗前后FFR、IMR的变化，结果发现PCI治疗后，除冠脉血流相应增加，同时PCI术前高IMR有所下降，作者认为冠脉血流增加后IMR降低与冠脉微血管扩张有关。这是由于冠脉灌注压力减少导致冠脉微血管扩张减少，会引起高IMR，当由冠脉灌注压力减少而引起高IMR经PCI治疗后，IMR会相应降低。

2.3 MFR

MFR整合了心外膜冠脉及微循环的血流动力学效应，是二者的综合评价指标。对于冠脉造影阴性患者，即在无心外膜冠脉明显狭窄的情况下，MFR异常代表存在微血管病变或弥散性冠脉粥样硬化，目前MFR截断值尚未有统一标准，推荐MFR为2或2.5的截断值均有报道[21-22]。MFR异常使患者预后不佳，Jespersen等[23]研究报道，对稳定性心绞痛非阻塞性冠心病存在弥散性冠脉粥样硬化患者进行长期随访，其发生心脏不良事件的概率增加1.85倍。MFR也是评估患者预后的独立因子[24]。此外，MFR降低有助于识别左主干和（或）三支血管均衡性狭窄，以及明确多支血管病变时引起明显缺血的“罪犯血管”，当多支血管病变患者有外科手术禁忌症或拒绝外科手术治疗时，选择明显缺血“罪犯血管”进行介入部分血运重建可提供重要的无创性评价和指导信息。有文献报道，当整体CFR>2时排除三支血管病变的阴性预测值高达97%[25]。当同时存在心外膜冠脉和微血管病变时，MFR本身难以辨别区分心外膜冠脉病变和微血管病变[26]，要结合FFR、IMR等其他参数。当患者冠脉存在冠脉微血管病变、弥散性冠脉粥样硬化时，FFR评估可能会高估患者冠脉功能，可表现为FFR>0.80，而MFR<2.0。van de Hoef等[27]对157例冠脉中度狭窄患者进行分析，将患者以FFR>0.80、MFR≥2，FFR>0.80、MFR<2和FFR≤0.80、MFR≥2进行分组，均给予药物治疗，随访10年，FFR>0.80、MFR≥2组较FFR≤0.80、MFR≥2组发生心肌梗死、血管重建及病死率的概率低，而MFR<2组心脏不良事件的发生率最高。Usui等[28]研究报道，对于FFR≤0.80冠心病患者经PCI治疗后，MFR≥2组较MFR<2组的冠状动脉血流改善更佳。

2.4 三者联合应用

FFR、IMR和MFR三者可衡量冠脉各部分功能或总体功能，但由上述可知三者内涵并不完全相同，MFR提示心外膜血管和微循环整个冠脉系统的功能信息，FFR提供的是心外膜段血管功能信息，而IMR则是反映冠脉微循环功能状态，三者互为补充。对于FFR<0.80及MFR>2，常提示患者冠脉大血管病变[29]。Echavarria-Pinto等[30]研究78例冠脉中等狭窄患者，以FFR>0.80及MFR<2为截断值，IMR≥29.1为微血管异常，结果发现FFR>0.80及MFR<2的患者，IMR分布不一，提示患者存在微血管病变或弥漫性冠脉粥样硬化，而FFR>0.80及MFR<2，同时IMR不高，提示患者微血管功能尚可，MFR减低可能与弥漫性冠脉硬化有关。对于高FFR，IMR及MFR可有利于患者危险分层。Lee等[31]研究313例冠脉中度狭窄、高FFR（>0.80）的患者，以MFR（≤ 2）、IMR（≥23）为异常界值分成4组，高MFR低IMR，高MFR高IMR，低MFR低IMR，低MFR高IMR，随访658 d，结果发现高FFR患者中，低MFR高IMR者的预后最差。

3 小结

对于阻塞性冠心病，FFR可评估心外膜冠脉功能，明确冠脉狭窄的功能学意义优于单纯的冠状动脉造影，可用以指导PCI治疗策略；但对于微血管病变和弥漫性动脉粥样硬化，FFR的作用有限；IMR和MFR可提供额外的冠脉功能学信息，FFR联合IMR、MFR有利于明确病变血管，从而优化介入策略，评估微血管功能状态并指导药物治疗，对患者预后提供更为准确的评估。此外，FFR和IMR的不足之处在于两者皆为有创性操作，不适合常规检查，MFR可以通过核素影像无创性技术方便获取，在临床上的应用越来越受到重视。