血清尿酸及其晶体与骨关节炎相关性研究进展

卞福勤 综述 徐建华，王 康，阮光峰，丁长海,2,3 审校

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是一种常见的全身性、炎症性、代谢性关节疾病，以关节软骨损伤、骨赘形成及其他的关节结构破坏为特点，最常见于膝关节[1]。随着社会老龄化的发展，膝OA更是成为老年人群残疾的重要原因之一。

血液中的尿酸(uric acid, UA)是由尿素介导的嘌呤代谢的终末产物，嘌呤代谢紊乱将导致高尿酸血症(hyperuricemia,HU)[2]。血清UA浓度高于404.6 μmol/L(6.8 mg/dl)可引起单钠尿酸盐(monosodium urate, MSU)结晶并在关节内沉积，从而导致关节急性炎症的发生[3]。有研究[4-5]表明在关节内沉积的MSU晶体可刺激巨噬细胞分泌炎症细胞因子，同时MSU晶体通过激活炎症小体诱导促炎细胞因子的活化从而影响OA的发生发展。目前有研究[6]表明UA与OA疾病发生发展存在一定相关性，因此，该文将对相关的研究进展进行综述。

1 UA水平、MSU沉积与OA发生发展

UA水平、MSU沉积与OA疾病进展及严重性之间的关系尚未明确，但仍有一些研究[6-8]提示UA水平及MSU沉积与OA的发生发展具有相关性。Sun et al[6]收集了因髋部或膝OA行关节置换术后的OA患者，通过观察患者血清UA与置换关节对侧或手及腕关节OA发生的关系，发现在髋关节置换术后的OA患者中，血清UA升高可能是手及腕关节OA发生的危险因素，而与置换关节对侧关节OA的发生无明显相关性，但是在膝关节置换术后的OA患者中均未发现相关性。Denoble et al[7]发现在膝OA患者中，膝关节滑液中UA水平越高，其关节滑液中的炎症指标越高，且关节滑液中的UA水平与膝OA的骨赘形成及疼痛进展相关，表明关节滑液中的UA可能与膝OA严重程度相关。近期，Howard et al[8]将119名受试者分为痛风组、无症状性HU组及正常对照组，研究其与膝OA发生及发展之间的相关性，结果表明，痛风组有68.0%的患者有膝OA的发生，而对照组膝OA的发生率仅有28.0%，痛风组患者的Kellgren-Lawrence分级也更高，且在所有的研究对象中，软骨上有MSU晶体沉积者更有可能患有OA。以上研究表明UA升高及MSU沉积可能是OA发生发展的危险因素之一，但目前关于血清UA水平、MSU沉积对关节结构的影响仍然需要进一步研究。

2 UA水平、MSU沉积与OA发生部位

通过临床长时间的观察，急性痛风发作及痛风石形成的关节部位与OA发生部位有相关性[9]。早在30年前，就有研究提出在绝经后的女性痛风患者中，MSU在手指远端指间关节(distal interphalangeal, DIP)内沉积很大程度上是由于该部位既往长期存在Heberden结节[10](OA的特征性标志)。Howard et al[8]通过对痛风和无症状性HU患者进行膝关节及第一跖趾关节(first metatarsophalangeal joint, MTP1)超声检查，发现MSU晶体在关节内沉积与膝OA的发生有关，而且这些晶体主要是沉积在MTP1。Roddy et al[11]研究也显示在调整相关混杂因素后，在MTP1关节、双手DIP关节、中足及膝关节中，急性痛风发作与OA的存在具有显著相关性。然而另有研究发现不同结论，Bevis et al[12]报道在手、膝、足部位的放射性OA与痛风发生之间没有显著相关性，但有痛风发作的患者发生小关节OA的可能性大，而发生大关节OA的可能性较小。

3 UA水平、MSU沉积与OA的关节结构改变

OA是一种可累及整个关节的疾病，骨赘形成、软骨缺损、关节间隙狭窄(joint space narrowing, JSN)等都可反映OA疾病的进展和严重性，其中骨赘形成和JSN是OA的两种典型放射学特征[13]。在一项样本量为4 685例膝OA患者(2 234个女性，2 451个男性)、年龄在40～85岁之间的横断面研究中，Ding et al[14]将血清UA水平三等分分为三组，通过多因素Logistic回归分析后，发现在女性患者中，由低到高尿酸组患者的膝关节骨赘发生率分别为12.3%、18.0%、23.9%(P=0.02)，提出高UA组患者的膝关节骨赘发生率更高，同时HU的发生与膝关节骨赘形成也存在正相关性，但在男性患者中，血清UA水平及HU的发生与膝关节骨赘形成没有显著相关性；而对于膝关节JSN，无论是男性或女性患者，血清UA水平及HU的发生与膝关节JSN都没有显著相关性。另有研究提出不同的观点，在一项队列研究中，Krasnokutsky et al[15]分别测量无痛风病史的膝OA患者的基线血清UA水平及关节间隙宽度，其中有27人测量了膝关节滑膜体积，2年后随访患者的关节间隙宽度并计算JSN的程度，发现膝关节JSN程度与血清UA水平存在相关性(r=0.28,P=0.01)，同时将研究对象分为低UA组(UA<404.6 μmol/L)和高UA组(UA≥404.6 μmol/L)，高UA组的膝关节JSN程度显著高于低UA组，而且研究表明血清UA水平与膝关节滑膜体积是有相关性的(r=0.44，P<0.01)，所以该项研究提出在非痛风的膝OA患者中血清UA水平可以预测未来JSN程度，并可能成为膝OA疾病进展的生物标记物。

关节软骨缺损同样是OA的特征性结构改变，尿酸盐的产生和沉积与关节软骨损伤之间也存在一定的相互作用。一方面软骨损伤为MSU的结晶提供了环境，研究认为OA软骨损伤通常伴随着糖胺聚糖和蛋白聚糖从软骨上脱落至关节滑液中[16]，滑液中重要的硫酸化的糖胺聚糖—硫酸软骨素(chondroitin sulfate, CS)可降低尿酸盐的溶解度，促进MSU晶体的形成[17]。另一方面，沉积在软骨表面的MSU也可导致软骨损伤。Chhana et al[18]研究MSU晶体对人软骨的影响，通过细胞培养发现MSU晶体可抑制软骨细胞的活力和功能，导致软骨的损害。关于MSU导致软骨损伤的机制，Hwang et al[19]提出MSU可通过激活自噬过程导致软骨细胞死亡，另有研究显示沉积在软骨表面的MSU晶体可诱发软骨细胞释放基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，进一步分解软骨基质蛋白[20]，同时MSU晶体可明显增加聚蛋白多糖酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)降解酶的表达，从而减少软骨细胞合成蛋白聚糖，减低软骨细胞活力[18]，导致软骨损伤。关节软骨损伤促进了MSU晶体的形成，软骨表面沉积的MSU又进一步加重了软骨损伤。

4 UA水平、MSU沉积与OA炎症反应

近年来研究[21]表明一些代谢性炎症因子如白介素-6(interleulin-6, IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在OA患者的血清中升高，且这些因子在OA发病中发挥重要作用。血清UA可通过炎症危险信号刺激单核细胞及上皮细胞激活慢性免疫炎症应答，研究[4]表明UA及MSU晶体参与内部免疫应答的分子机制可能是激活了NALP3炎症小体，导致IL-1β活化，并引发关节炎症的急性发作。

2010年，Denoble et al[7]对159例膝OA患者进行了长达3年的随访，发现关节滑液中UA水平和IL-1β、IL-18存在很强的正相关性，且滑液中IL-18较高的患者3年后膝关节骨赘形成增加。随后Lyngdoh et al[22]扩大样本量对6 085例参与者血清中UA水平与炎症细胞因子之间的关系进行分析，发现血清UA水平越高，IL-6、TNF-α水平也越高。在OA发病机制中，血清TNF-α可增加滑膜成纤维细胞中IL-1β等炎症因子的表达[23]，同时IL-1β刺激软骨细胞分泌MMPs，从而抑制II型胶原的表达导致关节软骨的破坏[24]。近期Yokose et al[25]对痛风和OA的关系进行了系统性综述，提出在OA患者关节内，MSU晶体沉积在关节软骨上，可激活滑膜壁上单核巨噬细胞炎症应答释放IL-1β、TNF-α参与OA的炎症代谢，进一步导致软骨损伤。上述研究表明UA可作为炎症危险信号，若OA患者关节内有MSU沉积，可通过触发固有免疫系统，促进炎症细胞因子的释放而参与OA的病理过程。

另外，MSU晶体诱导炎症激活补体系统途径也涉及到OA的发病。MSU晶体可直接在其表面裂解C5并促进参与炎症的C5a和C5b-9生成[26]。补体失调在OA的发病机制中发挥着重要作用，通过对OA患者关节滑膜及渗液的蛋白组学和转录组学分析，发现了补体的异常高表达和激活，补体C5+的小鼠软骨细胞中的炎症因子的表达比补体C5-(细胞失去分泌C5原蛋白的能力)小鼠增加[27]。MSU晶体还可以直接刺激T细胞[28]，从而改变T细胞谱[29]，T细胞产生的TNF-α和其他细胞因子[30]可参与OA的炎症反应。

5 展望

OA是一种异质性疾病，是老年人最常见的疾病之一，其发病机制尚未完全明确。近年来，国内外很多研究显示尿酸及MSU沉积与OA的发生发展存在相关性，尿酸水平升高、MSU晶体沉积可促进炎症反应并导致OA关节结构改变及炎症反应的发生。目前仍有许多相关问题尚待解决，研究尿酸对OA的影响，有可能对OA的发生发展及治疗提供新的线索和方法。关于如何明确尿酸与OA发生发展之间的相互作用，有待进一步深入研究。