美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的Meta分析

韩 丽 刘 洋 张玲非

不稳定型心绞痛属于临床常见的心绞痛类型，其状态处于劳累性稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间，容易转化为急性心肌梗死，发病迅速，病情复杂，致残率和致死率较高，给患者的生命安全造成巨大危害[1]。美托洛尔缓释片是治疗高血压、心绞痛和冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病的常用药物，对于心脑血管系统有较强的保护作用[2]。麝香保心丸具有芳香温通、益气强心功能，用于气滞血瘀所致胸痹，心肌缺血所致心绞痛。本研究拟通过对美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，为不稳定型心绞痛的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献筛选标准

1.1.1 研究类型美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的 RCT，无论是否采用盲法或者分配隐藏。语言限定为中文或英文。

1.1.2 研究对象临床诊断为不稳定型心绞痛患者，均符合中华医学会心血管分会《不稳定型心绞痛的诊断及治疗建议》中不稳定型心绞痛临床诊断标准[3]。

1.1.3 干预及对照措施对照组给予不稳定型心绞痛患者常规治疗和对应护理，观察组在常规治疗基础上给予口服美托洛尔和麝香保心丸。

1.1.4 结局指标包括临床有效率、心绞痛发作频率、心绞痛持续时间、发作间期及不良反应。

1.1.5 排除标准非 RCT；未给出设定观察指标的试验；对麝香保心丸、美托洛尔治疗有禁忌证或不能耐受治疗者；纳入的研究资料不完整；纳入稳定型心绞痛患者。

1.2 文献检索

检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文期刊全文数据库（VIP）和万方数据知识服务平台（Wanfang），检索时间为建库至2018年9月。中文检索词为“麝香保心丸”“美托洛尔”“不稳定型心绞痛”“随机”“随机对照试验”；英文检索词为“SheXiangBaoXinWan”“Metoprolol”“Unstable Angina Pectoris”“ Randomized”“ Randomized Controlled Trial”“RCT”，并同时检索国内外不稳定型心绞痛的学术会议论文集和心内科相关杂志。

1.3 文献筛选和资料提取

由 2名研究人员独立筛选文献，将检索得到的文献目录导入Endnote软件进行逐级筛选。筛选完成后，参照事先设计的提取条目，将纳入文献中符合条件的资料提取到Excel表格，如遇分歧两位研究者通过讨论解决。提取的资料主要包括基线状况、治疗效果评价指标、文献质量。基线资料包括病例数、平均年龄、干预措施、疗程、基线可比性。结局评价指标包括临床有效率、心绞痛发作频率、心绞痛持续时间、发作间期及不良反应。

1.4 文献质量评价

两位研究人员根据 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[4]对纳入的文献进行偏倚风险评估，内容包括：是否随机分配；是否分配隐藏；是否实施盲法；结局评价者是否施盲；研究结果的完整性；是否选择性报道；其它偏倚。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度（RR）为效果分析统计量；计量资料采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）表达。各效应量均以95%的置信区间（CI）表示，P＜0.05表示差异有统计学意义。应用χ2检验分析统计学异质性，若多个研究同质性较好（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；若多个同类研究具有异质性（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型进行分析。根据对照组患者是否应用美托洛尔治疗进行亚组分析。

2 结果

2.1 检索结果及纳入情况

根据既定关键词检索得到相关文献 394篇，将检索得到的文献导入到Endnote软件进行逐步筛选。根据文献筛选标准排除 313篇关于基础研究、综述、系统评价和非随机对照试验的文献；除筛81篇文献，阅读题目和摘要进一步排除 17篇文献，对余下的64篇文献进行仔细地全文阅读，最终共纳入31项[5-35]研究（图1）。

2.2 纳入研究的基本情况及质量评价

参照文献筛选标准，共纳入31项临床随机对照研究[5-35]，对照组采用常规治疗及护理，观察组在常规治疗的基础上加用麝香保心丸和美托洛尔。如表1所示，纳入研究的总病例数为42～300例，疗程为7 d至3个月。30项研究[5-22,24-35]含有临床有效率指标；20项研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]报道了心绞痛发作频率；20项研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]报道了心绞痛持续时间；9项研究[5,9,13,18,20,24,26,28-29]报道了心绞痛发作间隔期；5项研究[8,10,19,27,33]报道了不良反应发生状况。13项研究[5,14,16,18-20,23-25,28-29,33,35]描述了具体的随机分配方法，其它研究均没有说明随机化分组方法。4项研究[14,23,25,35]采用了不可预知的随机化方法，因此在分配隐藏方面被认为存在低偏倚风险，9项研究[5,16,18-20,24,28-29,33]采用了随机数字表等可预知分组的随机化方法，因而在分配隐藏方面存在高偏倚风险。所有研究均未提及盲法使用情况，纳入的所有研究在试验期间均未发生脱落和选择性报告情况。根据文献的风险偏倚评价结果，纳入研究的总体质量偏低，详见图2。

图1 文献筛选过程流程图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率30项[5-22,24-35]纳入研究报道了临床有效率结局指标，共包括2757例患者。Meta分析结果显示，各研究同质性较好（I2=2%，P=0.43），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果如图3所示。美托洛尔联合麝香保心丸的试验组治疗效果显著优于对照组（RR=1.27，95%CI：1.23～1.31），差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

2.3.2 心绞痛发作频率有20项研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]报道了美托洛尔联合麝香保心丸治疗对心绞痛发作频率的影响，共纳入了1794例患者。各研究存在异质性（I2=98%，P＜0.000 01），因此采用随机效应模型进行Meta分析，结果如图4所示。美托洛尔联合麝香保心丸治疗的试验组心绞痛发作频率明显低于对照组（SMD=-7.17，95%CI：-8.59～-5.74），差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

2.3.3 心绞痛持续时间纳入的20项研究[5-6,9-11,13,16,18-20,23-24,26,28-33,35]报道了美托洛尔联合麝香保心丸治疗对心绞痛持续时间的影响，共计1794例患者。各研究间异质性较大（I2=96%，P＜0.000 01），因此采用随机效应模型进行Meta分析，结果如图5所示。美托洛尔联合麝香保心丸治疗的试验组心绞痛持续时间显著低于对照组（SMD=-3.88，95%CI：-4.65～-3.11），差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

图2 纳入研究的风险评估图

表1 纳入研究的基本特征

图3 美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的临床有效率比较

图4 美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛对心绞痛发作频率的影响

2.3.4 发作间期的影响9项研究[5,9,13,18,20,24,26,28-29]报道了美托洛尔联合麝香保心丸对心绞痛发作间期的影响，共计纳入 786例患者。各研究间的异质性较小（I2=0%，P=0.91），因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果如图6所示。美托洛尔联合麝香保心丸治疗的试验组心绞痛发作间期较对照组显著延迟（MD=2.75 d，95%CI：2.63～2.87 d），差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

2.3.5 不良反应纳入研究中有5项研究[8,10,19,27,33]报道了美托洛尔联合麝香保心丸治疗的不良反应分析结果，共计纳入 446例患者。各研究间异质性较小（I2=0%，P=0.51），因此采用固定效应模型进行Meta分析，结果如图7所示。美托洛尔联合麝香保心丸治疗的试验组不良反应与对照组类似（RR=1.43，95%CI：0.56～3.64），差异无统计学意义（P=0.45）。

2.4 亚组分析结果

根据对照组是否应用美托洛尔将纳入研究分为麝香保心丸组和麝香保心丸+美托洛尔组。6项研究[10,12,17,23,27,33]的对照组采用了美托洛尔，其余的25项研究均未采用美托洛尔。亚组分析结果显示，两个亚组的分析结果与整体结果相似，说明Meta分析结果的稳健性良好，见表2。

图5 美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛对心绞痛持续时间的影响

图6 美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛对心绞痛发作间期的影响

图7 美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛对不良反应的影响

表2 心绞痛患者的亚组分析结果

3 讨论

不稳定型心绞痛是临床常见的心绞痛类型，冠状动脉粥样硬化、血小板聚集、血栓形成、冠状动脉痉挛是造成不稳定型心绞痛发作的重要因素。美托洛尔是一种 β受体阻断剂，其无内源性拟交感活性和膜稳定作用，通过减慢心率、减少心肌的耗氧量，达到缓解患者临床症状的目的[9]。美托洛尔在临床上应用非常广泛，其不良反应发生率也逐年增多，常累及消化系统、呼吸系统、神经系统、皮肤及心血管等系统，其中心血管系统受损最为严重[36]。

麝香保心丸的主要成分为冰片、蟾酥、苏合香、肉桂、人工牛黄、人参提取物、麝香等，为临床常用中成药，功效为益气强心、芳香温通等[9]。方中冰片对心脑血管系统作用明确[37]，蟾蜍具有抗炎和强心效果[38]，苏合香有抗血小板聚集功能，肉桂可改善心肌供血[39]，人工牛黄有保护心肌、抗心力衰竭作用[40]；人参提取物中的人参皂苷能够保护心肌组织，减轻心脏压力，同时有强心、抗氧化等作用[41]，麝香具有抗心肌缺血作用[42]。

本研究遵循Cochrane系统评价原则，采用Meta分析法，对美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定性心绞痛的有效性和安全性进行分析。结果显示，美托洛尔联合麝香保心丸治疗的试验组患者的临床有效率、心绞痛发作频率、心绞痛持续时间及发作间期均优于常规治疗的对照组。安全性显示，纳入 5篇文献均未见严重不良反应，且不良反应发生率无统计学意义。

综上所述，美托洛尔联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛，可使不稳定型心绞痛患者的疗效明显增强，不良反应轻微可耐受。由于本系统评价纳入的文献数量及样本量较小，且总体质量等级较低，需进一步开展大样本、多中心长期的随机对照试验来验证，以获取最佳证据更好地指导临床实践。