头孢曲松单次治疗儿童急性中耳炎疗效和安全性的Meta分析

姚莉莉，徐锦龙

(1.宁波市鄞州区福明街道社区卫生服务中心，浙江 宁波，312400；2.宁波市鄞州区第二医院，药剂科，浙江 宁波，312400)

儿童急性中耳炎是指细菌或/和病毒等病原体经咽鼓管直接进入鼓室引起中耳腔黏膜感染，具有一定的季节性[1]，通常继发于普通感冒，在48～72 h内发病，病程不超过12周[2-3]。急性中耳炎是儿童常见病和多发病，其发病率在儿童中为4%左右，据统计在上呼吸道感染患儿中急性中耳炎的发生率为10%[4]。根据中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会制定的《儿童急性中耳炎诊疗——临床实践指南(2015年)》推荐：根据病因治疗主要是抗菌药物治疗，结合其他对症治疗。在抗菌药物选择方面，最常见的包括肺炎链球菌、未分型流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等3种致病菌。指南推荐首选治疗药物为口服阿莫西林[3,5]，而头孢曲松为次选药物[2]。50 mg/kg头孢曲松在中耳液中达到最小抑菌浓度(MIC90)时间为100～200 h，显示了头孢曲松单次给药可达到较好治疗效果[6]。本文收集近年头孢曲松单次治疗和口服阿莫西林7～10天治疗的随机对照研究，以期为临床应用提供一定证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用头孢曲松、阿莫西林、中耳炎、acute otitis media、amoxicillin、ceftriaxone、child、randomized controlled trial为主题词或全文字段，分别在the cochrane library、Pubmed、Embase、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)、中国生物医学数据库(CBM)等数据库进行检索，检索时间为建库至2017年6月11日发表的学术论文，学位论文除外。

1.2 文献筛选标准 纳入标准：①研究对象是经诊断为急性中耳炎的儿童患者，年龄6个月至14周岁，性别不限；②随机对照研究；③干预措施为头孢曲松单次注射治疗及阿莫西林口服治疗，疗程7～10 d；两组均给予其他对症治疗。排除重复发表文献，数据无法利用的资料，未能获取全文的文献，阿莫西林和头孢曲松过敏或皮试阳性的患者，治疗前一周进行抗生素治疗的患者，鼓膜穿孔患者，头孢曲松治疗超过1次的患者。

1.3 观察指标 治愈率、显效率、有效率、药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)发生率。治愈率=治愈人数/该组人数×100%；显效率=(治愈人数+显效人数)/该组人数×100%；有效率=(治愈人数+显效人数+有效人数)/该组人数×100%；ADR发生率=ADR发生人数/该组人数×100%。疗效判定标准：①治愈：治疗3d，患儿临床体征及症状明显好转；治疗10～14 d，体征及症状全部消失；②显效：治疗3d，患儿临床体征及症状明显好转；治疗10～14 d，体征及症状尚存，但不需要进一步治疗；③有效：治疗3 d，患儿临床体征及症状有所改善，但改善不明显；治疗10～14 d，体征及症状尚存，但不需要进一步治疗；④无效：以上标准均未达到，病情未见改善，甚至伴有加重迹象。

1.4 文献筛选和资料提取 由2位研究者根纳入标准和排除标准独立对文献进行筛选，对符合标准文献的数据按题目、作者、发表年份、患者基本特征、干预措施、疗效结果等进行独立提取。以上如出现分歧，讨论决定。

1.5 文献偏倚风险评估 由2位研究人员独立按照Cochrane风险偏倚评估工具进行评估。内容包括：①随机序列的产生；②盲法分配；③所有研究参与者和人员采用盲法；④结果评估的盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报道；⑦其他。以上如出现分歧，讨论决定。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3进行数据分析。计数资料采用RR及其95%CI为效应值，计量资料采用WMD及其95%CI为效应值。采用χ2检验进行统计学异质性分析。

2 结果

2.1 文献筛选 根据检索获得相关文献125篇，其中Pubmed 53篇、Embase 22篇、中国知网(CNKI) 11篇、维普数据库(VIP)10篇、万方数据库(Wanfang)20篇、中国生物医学数据库(CBM)9篇，通过阅读题目、摘要排除重复文献后获得13篇，其中1篇[7]未能得到全文，余下12篇仔细阅读全文，获得6篇，其中有2项研究分别有2篇文献[8-9]，予以保留其中各1篇，最终纳入4篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评估 共纳入4篇研究文献，共502例患者，均来自中国国内。具体情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

文献偏倚风险评估结果见图1，其中4项研究均表明为随机分组。有1项研究说明了隐蔽和失访等情况。

图1 文献偏倚风险评估

2.3 治愈率 纳入全部4项研究的结果之间有统计学异质性(I2=55%，P=0.08)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，头孢曲松单次与阿莫西林7～10 d口服治疗治愈率相当[RR=1.12，95%CI(0.89,1.39)，P=0.33]，见图2。

图2 治愈率的森林图

2.4 显效率 纳入全部4项研究的结果之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，头孢曲松单次治疗的显效率明显优于阿莫西林7～10 d口服治疗 [RR=1.14，95%CI(1.06,1.22)，P=0.0007]，见图3。

图3 显效率的森林图

2.5 有效率 纳入全部4项研究的结果之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.88)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，头孢曲松单次与阿莫西林7～10 d口服治疗有效率相当[RR=1.01，95%CI(0.96,1.06，P=0.73]，见图4。

图4 有效率的森林图

2.6 药品不良反应发生率 纳入的4项研究结果之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.98)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，头孢曲松单次与阿莫西林7～10 d口服治疗药品不良反应发生率相当[RR=1.10，95%CI(0.44,2.79)，P=0.84]，见图5。

图5 ADR发生率的森林图

2.7 发表偏倚和敏感性分析 对显效率进行发表偏倚研究，漏斗图显示对称性一般，存在发表偏倚，可能与纳入研究数量较少有一定的关系。对显效率进行敏感性分析，逐个剔除文献，重新进行合并，表明敏感性较好，见图6、表2。

图6 漏斗图

剔除情况显效率未剔除RR=1.14,95%CI(1.06,1.22),P=0.0007剔除彭复运[10]RR=1.14,95%CI(1.04,1.26),P=0.0060剔除肖敏[11]RR=1.13,95%CI(1.04,1.22),P=0.0020剔除张亚梅[12]RR=1.20,95%CI(1.08,1.32),P=0.0004剔除王旭[13]RR=1.11,95%CI(1.03,1.19),P=0.0080

3 讨论

头孢曲松是第3代头孢菌素类抗菌药物，对大部分革兰阴性菌与革兰阳性菌均可有较强抗菌的活性。头孢曲松半衰期较长，可达到8 h，而在中耳炎中不仅浓度高，且半衰期更长。Gudnason等[6]在给药后不同的时间段抽取患儿的中耳液和血液样本，研究显示头孢曲松缓慢地渗透到中耳液里，消除也很缓慢。头孢曲松的这些特性为其单次治疗儿童急性中耳炎作了很好的准备[14]。本研究头孢曲松单次治疗与指南推荐首选治疗方案进行了对比。结果显示阿莫西林口服治疗7～10 d相比，头孢曲松单次给药治疗的显效率明显较高(P=0.0007)，而在治愈率和有效率方面也不具有劣势。另外，研究显示也未发现严重的药品不良反应。

虽然研究结果表明头孢曲松单次治疗略优于阿莫西林口服治疗儿童急性中耳炎且安全性较好，但本文纳入的研究数量偏少，而且均为国内人群；同时，纳入研究的文献质量普遍缺乏盲法的执行情况，影响此次研究的证据强度；最后，发表偏倚研究也显示了存在发表偏倚。可见，还需有更多的大规模临床随机对照研究来验证。