重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的Meta分析

丁小君 阳恩

[摘要]目的 探讨重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的效果。方法 计算机检索英文数据库（包括PubMed、PsycINFO、EMbase和Cochrane Library），并纳入关于重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的随机对照研究（RCT），以上数据库的检索时限至2018年6月15日，同时手工检索相关的已发表文献。由两位研究者独立地进行文献检索、筛选符合纳排标准的RCT、数据提取和方法学质量评估（使用偏倚风险评估工具）后，应用Revman 5.3软件进行Meta分析。结果 共3篇RCTs（n=81）随机分为复经颅磁刺激治疗组（n=41）和对照组（n=40），其中，高频刺激2篇RCTs，低频刺激1篇RCT。文献质量评定结果显示，仅1篇RCT（33.3%）在分配隐藏上被评为低危。Meta分析结果显示，干预结束时（5 d～4周），重复经颅磁刺激治疗组改善抑郁症状的效果优于对照组（合并的SMD值=-1.45，95%CI=-2.45～-0.45，P=0.004）。结论 重复经颅磁刺激在一定程度上能改善卒中后抑郁。但考虑到符合纳排标准的RCTs较少和研究的方法学信息不完善等不足，今后需要多中心、高质量的RCTs来验证该结论。

[关键词]重复经颅磁刺激;卒中后抑郁;抑郁症状;Meta分析

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）1（a）-0016-04

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中常见并发症之一，可显著增加PSD患者的卒中的复发风险、死亡和残疾率[1]。一项纳入了51篇观察性研究的Meta分析显示，PSD的发病率高达33%[2]。抑郁主要以情绪低落、话少、严重时伴有自伤自杀观念，需要特殊的照料，因此不仅增加了疾病负担，也增加了社会负担[3]。PSD的发病机制目前尚未明确，但国内外学者通过脑部功能磁共振的研究发现，PSD的发生与大脑左侧皮质-纹状体-丘脑-皮质环路和内侧前额叶皮质功能障碍密切相关[4-5]。PSD的治疗主要包括药物治疗（如舍曲林）和非药物治疗（如心理治疗、重复经颅磁刺激治疗），虽然抗抑郁药物（如舍曲林）治疗PSD部分有效但不良反应大[6-8]，而且仅单一抗抑郁药治疗很难在较短时间内和快速使患者病情达到临床缓解[8]。复经颅磁刺激治療（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种新型、无创和安全的物理治疗方法，对抑郁症等神经精神疾病的疗效被得到肯定，现在已引起临床科研工作者的广泛关注[9-10]。这可能与rTMS调节生物体的大脑多种生化递质、酶的代谢及递质受体结合力密不可分[11]。2014年，循证医学指南中已将rTMS治疗抑郁症给予A级推荐，在当前国外仅3篇关于rTMS治疗PSD的随机对照临床试验（randomized controlled trials，RCTs），且结果不一致[12-14]。虽然仅纳入了中文RCTs的2项Meta分析[11，15]，结果均显示，rTMS可改善PSD患者的抑郁症状、提高神经功能、改善认知功能和提高患者的日常生活能力，但未纳入最新发表在国际期刊的3篇非中文RCTs[12-14]。根据2013年发表在Lancet上的1篇网状Meta分析的方法学[16]，本研究系统评价了rTMS治疗PSD的非中文RCTs，为PSD的治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳排标准

纳入标准按照PICOS策略进行制定。研究对象（patients）：纳入符合卒中或PSD诊断标准的受试者，年龄18～65岁。干预组（inventions）：常规治疗联合重复经颅磁刺激（高频或低频）治疗。对照组（controls）：常规治疗联合假刺激或空白对照治疗。结局指标（outcomes）：抑郁症状。研究设计类型（study）：RCT（仅纳入报道了抑郁症状的研究），语种仅限英文。排除标准：观察性研究、病例报道、综述或Meta分析、研究计划、非人类研究等。

1.2文献检索

计算机检索英文数据库包括PubMed、PsycINFO、EMbase和Cochrane Library公开发表的RCT，检索时限均从建库至2018年6月15日。以PubMed数据库为例的检索策略为（stroke OR apoplexy OR cerebrovascular accident）AND depress* AND （repetitive transcranial magnetic stimulation OR rTMS OR transcranial magnetic stimulation OR TMS） AND （control OR random*）。

1.3文献筛选与数据提取

由两位研究者根据统一规范的方法采用Endnote X7软件独立筛选符合纳排标准的文献、核对文献数据、运用先前制定的Excel数据表提取所纳入研究的基线资料（如年龄、病例来源等）和结局指标（如抑郁症状）等，并交叉核对。缺乏的资料可通过电子邮件形式与第一或通讯作者联系予以补充。

1.4 质量评价

由两位研究者采用Cochrane 5.1.0版手册[17]偏倚风险评估工具独立评定所纳入文献的质量并交叉核对。偏倚风险评估工具包括7个项目：①随机序列的产生;②分配隐藏;③患者及实施者盲法;④结果评价者盲法;⑤不完整数据报道;⑥选择性报道;⑦其他偏倚。

1.5 统计学方法

所有的Meta分析的结局指标均应用Revman 5.3软件进行数据分析。经同质性的检验（P>0.1或I2<50%）满足同质性的数据选用固定效应模型;反之，则不能排除异质性并认为各研究结果间存在统计学异质性，选用随机效应模型。连续变量资料采用标准均数差（standardized mean difference，SMD）作为合并效应量，并描述其95%可信区间（confidence intervals，CI）。采用漏斗图和Egger直线回归法来评估是否存在发表偏倚。所有Meta分析的结果检验水准均采用P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索以上数据库共检出158篇相关文献，通过查重、阅读文献的题目、摘要和全文排除后，最终纳入3篇[12-14]探讨了重复经颅磁刺激治疗PSD的RCTs。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本资料

所纳入的3篇[12-14]RCTs，共81例PSD（治疗组41例，对照组40例）。其中，高频刺激2篇RCT，低频刺激1篇RCT。所纳入文献的样本量为13～44例，治疗疗程5 d～8周，治疗强度为80%～110%。其他具体参数详见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

所有的研究均未提及详细的随机方法（如使用随机数字表法进行随机分组）。仅1篇RCT（33.3%）在分配隐藏上被评为低危。所有的研究在不完整数据报道上均评为低危，详见表2。

2.4 Meta分析结果

所纳入的3篇[12-14]RCTs均提供了重复经颅磁刺激治疗PSD患者的抑郁症状的有效数据，异质性检验显示有统计学异质性（I2=70%，P=0.03），因此采用随机效应模型进行Meta分析，合并的SMD值为-1.45（95%CI：-2.45～-0.45），差异有统计学意义（P=0.004），提示重复经颅磁刺激组较对照组能显著改善抑郁症状，详见图2。

2.5 发表偏倚

考虑到所纳入研究少于10篇，因此漏斗图及Egger直线回归法无法被用于检验发表偏倚。基于纳入文献较少，因此本研究可能存在潜在的发表偏倚。

3 讨论

本Meta分析仅纳入非中文RCTs的结果发现，rTMS能够有效地改善PSD患者的抑郁症状，与先前的Meta分析结果一致[11，15]。李丽君等[11]纳入了13项中文RCTs（n=1033）的Meta分析结果显示，rTMS不仅可以改善PSD患者的抑郁症状，而且可以促进患者的神经功能、日常生活能力和认知功能的恢复。而张婧等[15]纳入了9项中文RCTs（n=644）的Meta分析结果显示，rTMS能有效改善PSD患者的抑郁状态和生活质量。与本研究比较，先前研究[11，15]的不足之处在于：①仅分析了中文文献，而中文文献普通质量差[18];②对所纳入的RCTs未采用Cochrane手册的偏倚风险评估工具评估研究质量。

rTMS改善抑郁症状的机制目前尚未明确，可能与rTMS利用脉冲磁场激活中枢神经系统内神经元密切相关[19]：①高低频率的rTMS使抑郁症患者产生不同的脑血流变化而发挥抗抑郁的疗效[20];②考虑到抑郁发作与左侧皮质活动性减退和右侧皮质活动性增加密切相关，因此rTMS高低频分别刺激左侧和右侧背侧前额叶皮质（dorsolateral profrontal cortex，DLPFC）起到抗抑郁的效果[21]。而卒中患者的额叶、颞叶和边缘叶血流均减少，而本研究发现，rTMS治疗可改善PSD的抑郁症状，可能与rTMS改善了PSD患者的脑血流量密切相关。另外，李丽君等[11]研究的亚组分析结果显示，高频和低频rTMS均能改善PSD患者的抑郁症状，且差异无统计学意义。

尽管本Meta分析仅纳入非中文RCTs，但符合纳排标准的3篇RCTs均为单中心的小样本量（13～44例）;rTMS治疗的次数、频率和强调均不等，这可潜在地降低结果的稳健性。另外，仅1篇RCT（33.3%）在分配隐藏上被评为低危，Schulz等[22]的研究表明，未详细报道分配隐藏、盲法等相对低质量的临床研究可能提高30%～40%的临床疗效。

综上所述，rTMS治疗能有效能有效地改善PSD患者的抑郁症状，这为其临床推广应用提供了循证医学证据。但是所纳入非中文RCTs较少及大多数RCTs的方法学信息不完善等因素降低了本研究结论的可靠性，故今后的研究应设计多中心、大样本、双盲的RCTs进一步验证该结论。

[参考文献]

[1]张志，袁勇贵.卒中后抑郁障碍：机制、诊断与治疗[J].中国卒中杂志，2014，9（1）：5-8.

[2]Hackett ML，Yapa C，Parag V，et al.Frequency of depression after stroke：a systematic review of observational studies[J].Stroke，2005，36（6）：1330-1340.

[3]Anderson CS，Linto J，Stewartwynne EG.A population-based assessment of the impact and burden of caregiving for long-term stroke survivors[J].Stroke，1995，26（5）：843-849.

[4]Terroni L，Amaro E，Iosifescu DV，et al.Stroke lesion in cortical neural circuits and post-stroke incidence of major depressive episode： a 4-month prospective study[J].World J Biol Psychiatry，2011，12（7）：539-548.

[5]魏海燕，成勇.卒中后抑郁的發病机制研究进展[J].神经损伤与功能重建，2014，9（4）：335-336.

[6]刘喜艳，甄微，张钦聪，等.脑卒中后抑郁治疗与预防[J].中国老年学杂志，2018，38（4）：1010-1014

[7]Qiu HC，Liu HZ，Li X，et al.Insulin resistance as estimated by homeostasis model assessment predicts incident post-stroke depression in Chinese subjects from ischemic stroke[J].J Affect Disord，2018，231：1-7.

[8]Hackett ML，Anderson CS，House AO.Management of depression after stroke：a systematic review of pharmacological therapies[J].Stroke，2005，36（5）：1098-1103.

[9]严婷婷，何明利，顾正天.高频及低频重复经颅磁刺激对脑卒中后抑郁的疗效对比研究[J].青岛医药卫生，2010，42（2）：81-85.

[10]杨柳，刘玉山，刘兰祥，等.不同频率重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁障碍的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（22）：18-20.

[11]李丽君，胡卫疆，高雅坤，等.抗抑郁药联合重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁的meta分析[J].中国心理卫生杂志，2017，31（4）：274-277.

[12]Sasaki N，Hara T，Yamada N，et al.The efficacy of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for improving apathy in chronic stroke patients[J].Eur Neurol，2017，78（1-2）：28-32.

[13]Kim KU，Kim SH，An TG.The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on depression，visual perce-ption，and activities of daily living in stroke patients[J].J Phys Ther Sci，2017，29（6）：1036-1039.

[14]Gu SY，Chang MC.The effects of 10-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on depression in chronic stroke patients[J].Brain Stimul，2016，10（2）：270-274.

[15]张婧，赵文博，俞志鹏.重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁随机对照试验Meta分析[J].中国实用神经疾病杂志，2015， 18（11）：30-33.

[16]Leucht S，Cipriani A，Spineli L，et al.Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia：a multiple-treatments meta-analysis[J].Lancet，2013，382（9896）：951-962.

[17]Higgins J，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.Version 5.1.0（updated March 2011）[EB/OL].www.cochrane-handbook.org.（Cochrane Collaboration，2011）.

[18]Zheng W，Zheng YJ，Li XB，et al.Efficacy and Safety of Adjunctive Aripiprazole in Schizophrenia： Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].J Clin Psychopharmacol，2016，36（6）：628-636.

[19]Price RB，Shungu DC，Mao X，et al.Amino acid neurotran-smitters assessed by proton magnetic resonance spect-roscopy： relationship to treatment resistance in major depressive disorder[J].Biol Psychiatry，2009，65（9）：792-800.

[20]Davidson RJ，Irwin W.The functional neuroanatomy of emotion and affective style[J].Trends Cogn Sci，1999，3（1）：11-21.

[21]George MS，Post RM.Daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation for acute treatment of medication-resistant depression[J].Am J Psychiatry，2011，168（4）：356-364.

[22]Schulz KF，Chalmers I，Hayes RJ，et al.Empirical evidence of bias.Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials[J].JAMA，1995，273（5）：408-412.

（收稿日期：2018-07-04  本文編辑：许俊琴）