齐拉西酮联合丙戊酸钠治疗双相障碍躁狂发作对血清T3和BDNF的影响

高永双,陈贻华,梁灵君,胡新伟,蒋廷云

(中山市第三人民医院，广东 中山528451)

双相障碍属于心境障碍的一种，是临床常见的精神科疾病，常表现为抑郁、躁狂交替发作[1]。双相障碍躁狂发作患者临床通常表现为心境高涨、思维奔逸、活动亢奋、注意力不集中等[2]。甲状腺激素在脑组织的能量代谢活动中通过对血清素、单胺能系统的影响，起到关键的作用。相关研究显示[3]，甲状腺相关激素水平与双相障碍的发生、发展密切相关。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)是人体内含量最多的神经营养因子，对神经元的生长、发育以及再生有重要调节作用。研究显示[4]，在双相障碍躁狂发作患者中，患者血清中的T3和BDNF均呈异常低水平表达，随着病情的好转，T3和BDNF的表达会升高，提示T3和BDNF可能与双相障碍的发生、发展有关。近年来，临床有研究表明齐拉西酮联合丙戊酸钠治疗双相障碍躁狂发作的临床效果优于丙戊酸钠联合其他非典型抗精神药物，但其对T3和BDNF的表达并没有相关的报道。本研究旨在探讨丙戊酸钠联合齐拉西酮治疗双相障碍躁狂发作对T3和BDNF的影响，探讨其治疗双相障碍躁狂发作的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2017年2月—2018年5月期间中山市第三人民医院收治的98例双相障碍躁狂发作期患者。纳入标准：(1)所有患者均符合国际疾病分类诊断标准中关于双相障碍躁狂发作的相关诊断标准[5]；(2)近1年内未接受过电休克治疗者；(3)药敏试验合格者；(4)患者家属知情本研究并签署同意书。排除标准：(1)合并有脑器质性病变者；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)处于混合发作者；(4)伴有其他精神疾病者；(5)伴有原发性甲状腺功能异常者。采用数表法将患者随机分为奥氮平组(n=49)和齐拉西酮组(n=49)，两组纳入病例一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理学委员会批准进行。

表1 两组病例一般资料比较Table 1 Basic information in two

1.2 治疗方法

所有患者入院后均给予患者及其家属相关健康教育和社会心理干预治疗，具体内容包括疾病的本质、临床症状、病程特点、治疗方案、长期服药的必要性、复发的早期表现及应对办法等。给药前，先对患者进行1～3 d的药物清洗，再进行治疗。

奥氮平组患者服用奥氮平联合丙戊酸钠缓释片治疗，丙戊酸钠缓释片(赛诺菲(杭州)制药有限公司，生产批号：H20010595,规格：0.5 g),初始剂量500 mg/d,口服，每天1次，1周内根据患者病情严重程度及药物耐受情况增加剂量1 000～1 500 mg/d。奥氮平片(江苏豪森，生产批号：180413，规格：10 mg)奥氮平初始剂量为10 mg，每天1次,1周后可根据患者病情适当调整剂量，最大剂量应控制在20 mg/d。

齐拉西酮组患者采用丙戊酸钠缓释片联合盐酸齐拉西酮片(江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：H20070078，规格：20 mg)口服，初始剂量40 mg/d，每天1次，1周内视情况增加剂量至80 mg/d，之后根据患者病情调整药物剂量，最大给药剂量不超过160 mg/d。两组患者均连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 血清三碘甲状腺原氨酸(T3)、脑源性神经营养因子(BDNF) 于治疗前、治疗8周后(治疗后)收集患者3 mL清晨空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min，收集上清液，置于-80℃冰箱中待测。采用电化学发光法检测T3水平，试剂盒来源于博士德生物科技工程有限公司，采用酶联免疫吸附法检测BDNF水平，试剂盒来源于上海酶联生物科技工程有限公司，严格遵守试剂盒说明书进行操作。

1.3.2 躁狂评分 于治疗前后采用杨氏躁狂评定量表(YMRS)评价患者躁狂程度。该量表包括11个条目，总分0～30分，其中正常(0～5分)、轻度躁狂(6～12分)、中度躁狂(13～19分)、重度躁狂(20～30分)，得分越高其躁狂症状越严重。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者血清T3、BDNF比较

两组患者治疗前T3、BDNF比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后T3、BDNF均较治疗前升高，且齐拉西酮组高于奥氮平组(P<0.05),见表2。

2.2 两组患者躁狂症状评分比较

两组患者治疗前躁狂症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后躁狂症状评分均较治疗前降低，且齐拉西酮组低于奥氮平组(P<0.05),详见表3。

表2 两组患者血清T3、BDNF比较

组别c(T3)/(nmol·L-1)治疗前治疗后c(BDNF)/(ng·mL-1)治疗前治疗后奥氮平组 1.58±0.471.68±0.52∗32.42±4.1241.84±3.22∗齐拉西酮组1.62±0.45 1.78±0.65∗#31.91±4.5545.76±5.12∗#

与治疗前比较，*P<0.05； 与奥氮平组比较，#P<0.05。

表3 两组患者躁狂症状评分比较

组别 治疗前 治疗后奥氮平组18.71±2.544.88±1.63∗齐拉西酮组18.75±2.433.49±1.09∗#

与治疗前比较，*P<0.05； 与奥氮平组比较，#P<0.05。

3 讨论

目前，临床上治疗严重的双相型躁狂发作和混合状态常采用心境稳定剂和非典型抗精神病药物联合治疗。中国双相障碍防治指南(第2版)推荐以锂或丙戊酸盐联用抗精神病药物作为首选。非典型抗精神病药治疗中，奥氮平治疗双相躁狂发作最为有效，其通过抑制5-羟色胺受体和网状结构上肾上腺素受体的活性起到镇静作用，但其容易引起体质量增加及代谢紊乱，影响了其在临床上的使用。盐酸齐拉西酮通过作用于多巴胺D2受体和5-羟色胺受体(2A受体、1D受体)，对5-羟色胺受体起拮抗作用，而对多巴胺受体起激动作用，从而对额前叶多巴胺活性降低、5-羟色胺异常状况予以纠正，达到抑制躁狂发作的目的。近年来齐拉西酮不仅治疗精神分裂症取得良好效果，而且目前已经有报道在双相障碍急性躁狂发作中应用有效[6]。有研究表明[7]，临床上齐拉西酮与丙戊酸钠联合治疗躁狂发作具有显著的临床疗效，较奥氮平组更能有效缓解躁狂发作状态，且不良反应发生率更低。齐拉西酮和奥氮平治疗双相躁狂发作除了其自身的药理机理之外，产生如此差别是否存在其他影响因素，值得探讨。

本研究发现，两组患者治疗后T3、BDNF均较治疗前升高，且齐拉西酮组高于奥氮平组，提示较奥氮平治疗而言，齐拉西酮联合丙戊酸钠治疗改善T3和BDNF水平效果更为明显。既往研究表明[8]，双相障碍躁狂发作治疗为一个长期治疗过程，长期使用可对患者本身甲状腺功能产生一定影响。而T3是一种重要的甲状腺激素，与多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质系统有相同的生物合成络氨酸前体，由此推断T3能够影响患者情绪可能是通过调节多巴胺、去甲肾上腺素等激素的表达来实现[9]。BDNF作为一种小分子二聚体蛋白质，可对患者神经元的生长、发育造成一定的影响，已有不少研究证实BDNF水平与双相障碍、抑郁症等精神类疾病息息相关[10]。分析其水平改善原因，可能是齐拉西酮通过上调蛋白激酶信号转导途径，进而促进T3、BDNF表达，从而促进海马神经对抗负性应激，保护神经元受损，最终改善患者症状。两组患者治疗后躁狂症状评分均较治疗前降低，且齐拉西酮组低于奥氮平组。提示齐拉西酮联合丙戊酸钠治疗可显著改善患者临床症状，进而降低躁狂症状。

综上所述，齐拉西酮联合丙戊酸钠治疗双相障碍躁狂发作，疗效确切，可有效改善T3和BDNF水平，具有一定的临床应用价值。