依托泊苷胶囊维持治疗小细胞肺癌的研究进展

符晓，朱巍#

1内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014040

2包头市中心医院肿瘤科，内蒙古 包头 014040

目前肺癌是中国发病率和病死率均较高的恶性肿瘤，其中，小细胞肺癌占全部肺癌发病率的15%～20%，在小细胞肺癌患者中，2/3的患者属于广泛期[1-3]。小细胞肺癌是全部肺癌中恶性程度最高的一种，其肿瘤细胞倍增时间短、病情进展快、预后差。虽然小细胞肺癌对放疗和化疗均较为敏感，总有效率在80%左右，甚至有20%～80%的患者可以获得完全缓解[4-5]，但小细胞肺癌的侵袭性高，易复发和转移，远期治疗效果不佳，如不及时治疗，将严重缩短患者的生存时间[6-7]。研究显示，如果局限期小细胞肺癌不进行治疗，患者的中位生存期仅为2～4个月，经积极的对症处理后，可延长至15～20个月[8]。广泛期小细胞肺癌患者经积极治疗后，中位生存期为8～13个月[9-10]。小细胞肺癌的发病过程较为隐匿，许多患者一经确诊已处于晚期，错过了最佳手术时机。目前临床中主要采用化疗治疗小细胞肺癌，化疗后小细胞肺癌患者的近期疗效较好，但远期疗效不佳，易发生继发性耐药。多数广泛期小细胞肺癌患者在一线化疗后9个月内病情进展，且普遍对二线化疗不敏感[11]。因此，寻找小细胞肺癌维持治疗的安全、有效方法至关重要。本文就依托泊苷胶囊维持治疗小细胞肺癌的研究进展作一综述。

1 小细胞肺癌的维持治疗

维持治疗是指肿瘤患者在一线化疗结束后病情得到控制，二线化疗开始之前的一段时间，对患者进行的药物治疗[12]。小细胞肺癌的维持治疗尚无标准方案，其维持治疗方案包括：采用原化疗方案中一种或几种药物的同药维持治疗；选择与一线化疗药物无交叉耐药的另一种药物的换药维持治疗[13]。肿瘤患者接受有效的维持治疗可在一定程度上延长肿瘤细胞对药物的反应时间，推迟肿瘤细胞的耐药时间，进而延长患者的生存期。对于复发小细胞肺癌患者，二线治疗获益较大，可选择的药物包括紫杉醇、拓扑替康、多西他赛、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨、异环磷酰胺、替莫唑胺和依托泊苷胶囊[14-18]。但目前尚无标准的二线化疗方案，目前针对老年复发小细胞肺癌患者二线治疗的临床研究较少，争议颇多。

2 依托泊苷胶囊的药理特点

依托泊苷胶囊是对小细胞肺癌进行维持治疗的常用药物，属于鬼臼脂半合成衍生物，是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，该药物直接作用于DNA拓扑异构酶-Ⅱ，促使其形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，抑制中期分裂细胞、核苷转移及DNA、RNA和蛋白质合成，引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡[19-20]。研究发现，药物-酶-DNA复合物的合成可随依托泊苷胶囊的消除而逆转，进而促使DNA修复，降低其抗肿瘤作用。由于依托泊苷的药效具有时间依赖性，停药后其抗肿瘤作用消失，因此延长药物的作用时间可提高药物抵抗肿瘤细胞的活性[21]。依托泊苷的毒性具有剂量相关性，如果药物剂量过大，会增加不良反应的发生率，因此小剂量长时间维持治疗的不良反应发生率相对较低，患者的耐受性较好。国外的研究发现，同等剂量的依托泊苷胶囊分次连续给药较一次性给药的效果好，在二线治疗难治及复发小细胞肺癌患者时，甚至可获得46.0%的总反应率[22]。国内的研究显示，单药口服依托泊苷胶囊在小细胞肺癌的维持治疗中显著延长了治疗时间[8]。依托泊苷胶囊的毒性较低，患者对其耐受性较好，口服依托泊苷胶囊的生物利用度为50%，与静脉给药的生物利用度相当，但口服给药更为便捷，因此考虑将依托泊苷胶囊用于小细胞肺癌的维持治疗中[23]。

3 依托泊苷胶囊的使用方法

治疗小细胞肺癌的标准一线化疗方案为依托泊苷+顺铂（EP）方案，即采用依托泊苷注射液联合顺铂氯化钠注射液对患者进行治疗。具体方案：依托泊苷100 mg/m2，d1～3，联合顺铂75～80 mg/m2，d1，q21d，共化疗4～6个周期。治疗期间对患者进行止吐护胃、水化利尿处理，每周进行1次肝肾功能检查和2次血常规检查，指标异常时及时对症处理，每月复查1次肿瘤标志物，至少每3个化疗周期进行1次原发病灶直径变化评估，如果患者出现相关不适症状，复查骨扫描、头颅计算机断层扫描（CT）和头颅核磁共振检查[24]。关于单药依托泊苷胶囊维持治疗，相关文献中的使用方法：依托泊苷胶囊40 mg/m2，d1～14，q28d[23]；依 托泊苷胶囊 75 mg/m2，d1～10，q24d[25-27]；依托泊苷胶囊 50 mg/d，d1～21，q28d[11,28]；依托泊苷胶囊 50 mg/m2，d1～21，q28d[13]；依托泊苷胶囊25 mg，bid，d1～20[29]。药品说明中介绍的使用方法：一般成人每日175～200 mg，连续服用5天，停药3周，或每日50～75 mg，连续服用21天，停药1周为1个疗程。每个疗程约1000 mg，可连续治疗2～3个疗程，药量及疗程根据病情及症状的严重程度适当增减。对未出现明显不良反应的患者，可长期维持治疗，直至疾病进展或死亡，在用药期间，嘱患者定期复查。

4 使用依托泊苷胶囊的不良反应

依托泊苷胶囊最常见的不良反应为血液学毒性，表现为白细胞减少、血小板减少及贫血，多数患者出现的为1～2级血液学毒性，经对症治疗后多数不影响继续维持治疗，也有少数患者可出现3～4级白细胞减少、血小板减少及贫血，给予对症支持治疗后均有好转。其他不良反应：肝脏有时出现谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及胆红素升高[11]；肾脏有时出现血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）升高；消化系统有时出现食欲不振、口腔炎、恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘等症状；皮肤有时出现红疹、斑疹、瘙痒等过敏症状；也有患者出现严重脱发；少数患者出现头痛、四肢麻木等神经系统症状；少数患者循环系统可出现心电图改变、心律不齐、低血压；呼吸系统可出现间质性肺炎；还有些患者会出现倦怠疲劳等，但患者对这些不良反应普遍耐受性较好。李治桦等[30]研究报道，依托泊苷胶囊治疗小细胞肺癌导致间质性肺疾病的发生率低，但如果用药过程中出现无法解释的呼吸系统症状，需要考虑发生间质性肺疾病的可能，对于近期有肺部渗出性炎症的患者，或者在使用依托泊苷胶囊后出现皮肤损害，需考虑患者是否出现合并药物所致的间质性肺疾病。一旦出现药物所致的间质性肺疾病，应以抗炎和防止肺进一步纤维化为治疗目的[31]，立即停止化疗，进行大剂量皮质类固醇激素治疗，同时给予吸氧等救治措施，甚至进行呼吸机辅助呼吸和肺脏移植治疗[32]。

5 依托泊苷胶囊的疗效

王帆等[23]研究将80例局限期小细胞肺癌患者根据治疗方式的不同分为研究组（采用低剂量依托泊苷胶囊维持治疗）和对照组（未行药物治疗），治疗后进行为期2年的随访，结果发现，研究组患者的无病生存期为（5.8±2.0）个月，明显长于对照组的（4.0±1.7）个月，差异有统计学意义（P＜0.01）；研究组患者的1年和2年生存率分别为85%和80%，均明显高于对照组的35%和25%，差异均有统计学意义（P＜0.01）；研究组患者随访第12、18、24个月的生存质量评分分别为（60.8±6.0）、（57.2±5.0）、（55.0±3.5）分，均明显高于对照组的（52.0±3.2）、（48.8±6.0）、（45.0±2.8）分，差异均有统计学意义（P＜0.01）。张会爽[26]的研究纳入了66例完全缓解的小细胞肺癌患者并将其随机分为两组，研究组进行依托泊苷维持治疗，对照组停药观察，定期复查。结果显示，研究组患者的中位无进展生存期为5.40个月，长于对照组的4.09个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者的2年生存率为36.36%，高于对照组患者的15.15%，差异有统计学意义（P＜0.05）。杨莅等[11]研究分析82例广泛期小细胞肺癌患者的临床资料，依据治疗方法的不同将患者分为依托泊苷组（一线治疗后口服依托泊苷维持治疗）37例和对照组（一线治疗后不服用任何药物）45例，随访2年，结果发现，依托泊苷组患者的中位无进展生存期为3.5个月，长于对照组的2.8个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；依托泊苷组患者的1年和2年生存率分别为59.5%和12.6%，均高于对照组的43.9%和4.9%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。代海云[28]将56例广泛期小细胞肺癌患者随机分为依托泊苷组（使用依托泊苷胶囊进行维持治疗）和对照组（仅进行病情观察及定期复查），随访时间为9个月。结果显示，依托泊苷组和对照组患者的总有效率分别为85.71%和57.14%，差异有统计学意义（P＜0.05）；依托泊苷组和对照组患者的无进展生存期分别为（5.02±1.66）个月和（3.17±1.59）个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访第6个月和第9个月时依托泊苷组患者的卡氏功能状态评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。郑锐年等[29]将50例广泛期小细胞肺癌患者分为口服组和空白组，每组25例，口服组口服依托泊苷维持治疗，空白组给予临床观察。结果显示，口服组患者的总有效率和临床获益率分别为44.0%和88.0%，均高于空白组的32.0%和72.0%，差异均有统计学意义（P＜0.05）；口服组和空白组患者的2年生存率分别为32%和20%，差异有统计学意义（P＜0.05）。以上结果说明，在小细胞肺癌患者一线治疗结束后病情未发生进展，二线治疗开始之前采用依托泊苷胶囊维持治疗，相比一线化疗后病情进展再行二线化疗，可获得更好的治疗效果和更高的安全性，且可延长患者的无进展生存期，提高患者的1年和2年生存率。对于一线治疗中不包含依托泊苷的患者，维持治疗中使用依托泊苷胶囊效果更理想，口服给药更方便，可在院外服用，缩短住院时间，节约医疗成本，且药品价格较低，患者耐受性较好，依从性较好，适于老年患者[23]。

6 小结

依托泊苷胶囊用于小细胞肺癌的维持治疗，临床效果佳，患者对其产生的不良反应耐受性可，适于静脉化疗耐受性差的患者使用。本文综合归纳了国内外相关小样本研究，结果可能存在偏倚，关于依托泊苷胶囊在小细胞肺癌维持治疗中的疗效及不良反应，需要更多临床试验的证实。