小细胞肺癌综合治疗的研究进展

张珊珊，苏飞，但慧敏，关泉林

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000

兰州大学第一医院2肿瘤内科，3肿瘤外科，兰州 730000

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种神经内分泌肿瘤，占全部肺恶性肿瘤的15%～20%，其恶性程度高、侵袭性强、易复发和转移的特点限制了患者的长期生存，是一种预后极差的恶性肿瘤[1]。依据美国退伍军人肺癌协会（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）分期，SCLC分为局限期和广泛期。其中，局限期是指肿瘤病灶局限于一侧胸腔，并且可以被纳入一个放射治疗野内；广泛期是指肿瘤病灶超过一侧胸腔，包括血行转移、胸腔积液、心包积液、远处转移等。SCLC的治疗方式各异，由于对放化疗的敏感性高，一般以放化疗为主。近年来，靶向治疗、免疫治疗的发展为SCLC的治疗带来了新的希望。本文就SCLC综合治疗的研究进展作一综述。

1 手术治疗

SCLC因具有侵袭性强、易转移等特点，容易进展为全身性疾病，长期以来，治疗方式首选放化疗，不推荐实施手术治疗[2]。虽然手术治疗SCLC一直饱受争议，但相关研究显示，对于局限期SCLC，手术可以有效清除原发灶与纵隔淋巴结，降低复发率，手术与化疗联合已经成为SCLC治疗的新型方法[3]。一项分析手术联合化疗与单纯化疗治疗SCLC疗效的研究显示，与单纯化疗相比，手术联合化疗对SCLC的治疗效果更好，可明显延长患者的生存期[4]。

2 放化疗

研究表明，依托泊苷+顺铂（EP）方案化疗同步放疗是局限期SCLC的标准治疗方案，患者的中位总生存期（overall survival，OS）可达到16～24个月；对于无法耐受同步放化疗的患者，可以行序贯放化疗，治疗后患者的中位OS和5年生存率可分别达到14.0～19.7个月和20%[5]。多项研究表明，对于局限期SCLC，早放疗的治疗效果明显优于晚放疗。De Ruysscher等[6]研究发现，从化疗开始至胸部放疗结束的时间是影响局限期SCLC患者预后的重要因素，如果这个时间控制在30天以内，则患者的5年生存率将超过20%。一项纳入12例局限期SCLC患者的Meta分析显示，与晚放疗相比，早期的同步放化疗可提高患者的5年生存率[7]。剂量方面，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐局限期SCLC可进行45 Gy超分割放疗，或60～70 Gy常规分割放疗[8]。脑部是局限期SCLC常见的转移部位，SCLC确诊2年内脑转移率＞50%[9]。一项随机临床试验结果显示，与未接受预防性脑部照射相比，接受预防性脑部照射可降低局限期SCLC的脑转移率（14.6%vs40.4%），提高患者的1年生存率（27.1%vs13.3%）[10]。预防性脑部放疗是初治获得部分缓解（partial response，PR）或完全缓解（complete response，CR）的局限期SCLC的标准治疗方案，NCCN指南推荐的放疗剂量为25 Gy（2周内分10次完成）[11]。

3 化疗

SCLC进展快、预后差，且对化疗敏感，长久以来，含铂双药治疗方案一直是其一线治疗的不二选择。目前，临床上采用的一线化疗方案包括EP方案、多柔比星+环磷酰胺+长春新碱（CAV）方案以及伊立替康与顺铂联合方案。虽然SCLC对化疗敏感，但易复发和耐药。拓扑替康是唯一被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的SCLC二线用药。二线化疗的疗效与一线疗效和一线治疗结束的时间间隔密切相关。一线治疗复发间隔时间小于3个月，称为难治或耐药性复发，二线化疗时对药物的反应性很差（≤10%）；如果复发间隔时间大于3个月，称为敏感性复发，预期反应率约为25%；如果复发间隔时间大于6个月，继续一线方案化疗[12]。

3.1 一线化疗

对于广泛期SCLC，研究者们设计过许多方案，均未能证明可以超越EP方案[13]。Fink等[14]研究拓扑替康+顺铂（TP）方案与EP方案治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，TP方案可显著提高反应率，延长患者的疾病进展时间，但是两种方案治疗后患者的生存期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Satouchi等[15]进行的Ⅲ期临床试验比较了氨柔比星+顺铂（AP）与伊立替康+顺铂（IP）方案治疗广泛期SCLC的疗效，揭示了氨柔比星在反应率上的非劣效性，但在生存期方面无优势。由于免疫治疗的兴起，化疗联合免疫治疗已经成为广泛期SCLC的一线方案。基于Ⅲ期临床研究IMpower133，美国FDA已批准程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂Atezolizumab与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期SCLC患者的一线治疗。IMpower133研究结果表明，在中位随访13.9个月后，Atezolizumab联合依托泊苷/卡铂组患者的中位OS为12.3个月（95%CI：10.8～15.9），长于安慰剂联合依托泊苷/卡铂组患者的10.3个月（95%CI：9.3～11.3），同时死亡风险降低了 30%（HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，P=0.0069）。此外，Atezolizumab联合依托泊苷/卡铂组患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为5.2个月（95%CI：4.4～5.6），长于安慰剂联合依托泊苷/卡铂组患者的4.3个月（95%CI：4.2～4.5），同时疾病进展风险降低了23%（HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.017）[16]。

3.2 二线化疗

除拓扑替康外，伊立替康、紫杉醇、多西他赛和氨柔比星等药物在SCLC二线治疗的临床研究中显示出了良好的治疗效果和可耐受性[17]。Zhou等[18]报道的一项顺铂、依托泊苷、伊立替康节律治疗方案（三药方案组）对比拓扑替康单药方案（拓扑替康组）治疗敏感复发SCLC的研究结果显示，三药方案组患者的中位OS明显长于拓扑替康组（18.2个月vs12.5个月）（HR=0.67，P=0.0079）。此结果是多年来SCLC二线治疗的首次突破，但该化疗方案的毒性不容忽视。

4 靶向治疗

4.1 二线化疗后贝伐珠单抗维持治疗

靶向抗血管生成治疗可抑制肿瘤新生毛细血管形成，从而抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤的作用。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的促血管生成因子，参与病理性血管生成。研究显示，贝伐珠单抗治疗广泛期SCLC可显著延长患者的PFS，但未能使OS获益[19-20]。Tiseo等[21]报道的一项Ⅲ期临床试验结果显示，与单纯应用依托泊苷联合顺铂方案相比，贝伐珠单抗联合依托泊苷和顺铂方案初始治疗广泛期SCLC并不能改善中位OS（9.8个月vs8.9个月，P=0.112），1年生存率分别为37%和25%（P=0.113），但贝伐珠单抗联合依托泊苷和顺铂维持治疗可延长患者的中位PFS（6.7个月vs5.7个月，P=0.03）。另一项Meta分析也得出了相似的结论[22]。因此，对于贝伐珠单抗应用于SCLC的治疗仍需进一步探索。

4.2 安罗替尼三线及以上治疗

安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），作用于血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、c-Kit等位点，不但可以抑制肿瘤细胞的增殖，也可抑制肿瘤血管生成[23]。Cheng等[24]研究纳入120例SCLC患者，随机分为安罗替尼组与安慰剂组，每组60例，安罗替尼组患者给予12 mg安罗替尼口服，每天1次，连服2周休息1周，21天为1个周期，安慰剂组患者给予安慰剂，给药方式及剂量同安罗替尼组。结果显示，安罗替尼组患者的中位PFS为4.1个月（95%CI：2.8～4.2），而安慰剂组患者的中位PFS为0.7个月（95%CI：0.7～0.8），差异有统计学意义（HR=0.19，95%CI：0.12～0.32，P＜0.01），与安慰剂组相比，安罗替尼组患者的疾病进展风险降低了81%。该研究结果还显示，安罗替尼组和安慰剂组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为4.9%和2.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为71.6%和13.2%。针对SCLC，安罗替尼主要是应用于标准EP化疗方案后的维持治疗，进一步的研究尚在完善之中，期待会有更好的结果。

4.3 阿帕替尼单药或联合化疗

一项回顾性研究显示，阿帕替尼治疗二线及以上进展期SCLC的DCR可达到86.4%。该研究共纳入22例患者，4例患者PR，15例患者疾病稳定（stable disease，SD），患者的中位PFS为135.0天（95%CI：63.8～206.2），中位OS尚未达到。尽管只有4例患者治疗后获得PR，但所有患者的靶病灶均缩小[25]。

4.4 聚合酶抑制剂

多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]是一类参与DNA损伤修复的酶，其抑制剂能够在基因水平抑制DNA单链损伤修复过程[26]。目前已经有多种PARP抑制剂上市或处于临床应用阶段，如奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼等，这3种抑制剂在卵巢癌、胃癌、乳腺癌的治疗中发挥重要作用。Pietanza等[27]一项关于PARP抑制剂联合替莫唑胺治疗复发性SCLC的Ⅱ期研究中纳入了104例患者，随机分为PARP抑制剂+替莫唑胺组（n=52）与PARP抑制剂+安慰剂组（n=52），结果显示，PARP抑制剂+替莫唑胺组患者的ORR为39%，高于PARP抑制剂+安慰剂组的14%，差异有统计学意义（P=0.016）。PARP抑制剂+替莫唑胺组与PARP抑制剂+安慰剂组患者的中位PFS分别为3.8个月和2.0个月，中位OS分别为8.2个月和7.0个月，差异均无统计学意义（P＞0.05）。值得注意的是，在SCFN11高表达的患者中，接受PARP抑制剂+替莫唑胺治疗和PARP抑制剂+安慰剂治疗的患者中位PFS（5.7个月vs3.6个月）和中位OS（12.2个月vs7.5个月）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Owonikoko等[28]一项关于PARP抑制剂联合EP方案治疗SCLC的临床试验中入组128例患者，随机分为试验组（n=64）和安慰剂组（n=64），试验组患者接受顺铂、依托泊苷联合PARP抑制剂治疗，安慰剂组患者接受顺铂、依托泊苷联合安慰剂治疗，结果显示，试验组和安慰剂组患者的ORR分别为71.9%和65.6%，中位PFS分别为6.1个月和5.5个月，中位OS分别为10.3个月和8.9个月。

4.5 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物是以单抗作为载体将小分子药物靶向运输至目标细胞中，从而实现杀死肿瘤细胞的目的。Rudin等[29]一项关于抗体-药物共轭体Rova-T治疗SCLC的研究中入组74例患者，其中25%的患者获得了疾病缓解，72%的患者达到了SD。CD56是SCLC的表面标志物，可作为一种潜在的治疗靶点，Promiximab是一种新型的抗CD56抗体，应用二硫键可以使Promiximab与DNA烷化剂Duocarmycin共轭[30]。基于以上理论，有研究表明，Promiximab-Duocarmycin可作为治疗SCLC的一种新的靶向治疗方式，但尚缺乏临床数据[31]。关于抗体药物偶联物的研究和探索仍在继续，期待进一步的发现[32]。

除此之外，2018年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）初步报道了正在进行的临床试验，其结果为SCLC的靶向治疗带来了新的希望。靶向治疗的新探索包括Aurora激酶抑制剂[33]、抗凋亡蛋白抑制剂[34]，以及组蛋白甲基转移酶 EZH2[35]、核因子 I/B（nuclear factor I/B，NFIB）[36]等潜在治疗靶点抑制剂，但尚无成熟数据，如何明确SCLC的驱动基因、寻找更加适合SCLC的治疗靶点、研发更加合理的治疗药物是如今面对的重要问题。

5 免疫治疗

随着免疫治疗的不断突破，SCLC的治疗也迎来了新的希望，纳武单抗（Nivolumab）成为第一个被美国FDA批准用于SCLC的免疫检查点抑制剂。2019年NCCN指南提出，尽管已经证明免疫检查点抑制剂在各种恶性肿瘤包括SCLC中的活性。然而，Reck等[37]的Ⅲ期随机临床试验中，SCLC患者被随机分为两组，试验组采用卡铂、依托泊苷化疗后联合伊匹单抗（Ipilimumab）维持治疗，对照组仅给予单纯化疗，结果显示，与对照组相比，试验组患者的中位OS（11.0个月vs10.9个月，HR=0.94）和中位PFS（4.6个月vs4.4个月，HR=0.85）均没有明显改善。然而，免疫检查点抑制剂仍是后续全身治疗的一个选择。

5.1 Nivolumab

Nivolumab被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他治疗方法后疾病进展的转移性SCLC。Antonia等[38]报道的Ⅰ～Ⅱ期临床试验CheckMate 032入组了213例一线或多线含铂双药化疗失败后的晚期SCLC患者，其中109例患者接受Nivolumab单药治疗，13例患者疾病缓解，ORR为12%。其中，12例PR，1例CR，疗效持续的中位时间为17.9个月。同时，复发SCLC患者接受PD-1抑制剂Nivolumab单药或不同剂量Nivolumab联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂Ipilimumab治疗的结果显示，Nivolumab联合Ipilimumab可获得较Nivolumab单药更高的ORR（23%vs11%）和中位OS（7.8个月vs4.1个月），同时，联合治疗后高肿瘤突变负荷的SCLC患者ORR为46.2%。基于此研究，NCCN指南已推荐Nivolumab单药方案及Nivolumab+Ipilimumab联合方案作为SCLC的二线治疗方案。

5.2 Ipilimumab

Ipilimumab联合化疗可改善广泛期SCLC的预后。Arriola等[39]的一项Ⅱ期临床研究评估了Ipilimumab联合卡铂和依托泊苷作为广泛期SCLC的一线化疗方案，客观反应率达到72.4%，中位PFS为6.9个月（95%CI：5.5～7.9），中位OS为17.0个月（95%CI：7.9～24.3）。Reck 等[40]研究了 130 例广泛期SCLC患者采用Ipilimumab联合紫杉醇和卡铂的治疗效果，结果显示，分阶段Ipilimumab联合紫杉醇和卡铂治疗后患者的ORR为57%，中位PFS为5.2个月，中位OS为12.9个月。后续Ipilimumab联合EP方案的Ⅲ期临床试验共纳入1132例广泛期SCLC患者，随机分为Ipilimumab联合EP方案组（n=566）与安慰剂联合EP方案组（n=566），结果显示，Ipilimumab联合EP方案组患者的中位PFS为4.6个月，长于安慰剂联合EP方案组的4.4个月，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的中位OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[41]。

5.3 Pembrolizumab

Ⅰ期临床试验KEYNOTE-158中纳入了107例标准治疗不耐受或进展的SCLC患者，入组后给予派姆单抗（Pembrolizumab）治疗，平均随访10.1个月后，整体ORR为18.7%，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）阳性肿瘤患者的ORR为35.7%，PD-L1阴性肿瘤患者的ORR为6.0%[42]。在后续Ⅰb期KEYNOTE-028临床试验中，Pembrolizumab治疗晚期SCLC患者的ORR达到了33.3%[43]。2019年美国癌症研究协会（American Association of Cancer Research，AACR）年会报道，将上述两个临床试验合并分析，83例患者的ORR为19.3%，包括2例CR和14例PR，中位PFS为2个月，中位OS为7.7个月，12个月时无进展生存率为17%，总生存率为34%[44]。基于Pembrolizumab在广泛期晚期SCLC患者中存在一定的疗效，特别是在PD-1阳性表达的患者中，美国FDA已开始审查Pembrolizumab用于治疗≥2线的晚期SCLC患者。

5.4 免疫治疗联合靶向治疗

Thomas等[45]的单臂Ⅱ期临床试验中采用PD-L1单抗Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕尼治疗20例复发性SCLC，主要研究终点为ORR，结果发现，在19例可评估疗效的患者中，观察到2例（10.5%）患者出现部分或完全应答，4例（21.1%）患者的临床获益均为确定应答或疾病长期稳定（≥8个月）。

5.5 正在进行的研究

目前，仍有许多正在进行的关于SCLC治疗的研究[46]。2018年美国临床肿瘤学会公布了一项Nivolumab联合Ipilimumab对比Nivolumab联合安慰剂治疗SCLC的初步结果，提示联合治疗组对比单药治疗组并未提高患者的生存率，期待后续的试验结果。

6 小结与展望

综上所述，SCLC恶性程度高且是一种高突变负荷的肿瘤，理论上对免疫治疗的反应更佳，但与其他高突变负荷的肿瘤相比，免疫治疗在SCLC中的疗效并未达到预期[47]。同时，SCLC患者中PDL1的表达水平并不高，且在局限期SCLC和广泛期SCLC中并无明显差异，SCLC的疗效并未随着PDL1表达水平的升高而提高[48]。表明免疫治疗在SCLC中还存在其他作用机制，值得进一步深入探索。尽管SCLC的恶性程度高、复发转移率高、预后差，但经过不懈努力，手术与化疗联合、更多放化疗方案的选择，尤其是靶向治疗、免疫治疗的深入进展，已经为SCLC的治疗带了新的研究方向。希望随着更多临床试验的开展，用于SCLC的有效靶向药物、免疫治疗药物能够早日面市，为SCLC患者带来新的希望。