胃癌新辅助化疗的研究进展及思考

张煜，马力文

北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科，北京 100191

胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一[1-2]，而中国是胃癌的高发国家，2015年，中国胃癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌[3]，严重威胁中国居民的健康与生命。目前，胃癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗和靶向药物治疗。早期胃癌的治疗方法主要以手术治疗为主，局部进展期胃癌的治疗方法主要以手术联合围手术期治疗为主，晚期胃癌的治疗方法主要以姑息性化疗和靶向药物治疗为主。目前，胃癌的总体治疗效果仍不理想，预后仍较差，为降低胃癌患者术后的转移率和复发率，近年来，关于新辅助化疗治疗胃癌的研究越来越多。本文主要综述了胃癌新辅助化疗的研究进展，并提出了对胃癌新辅助化疗的思考。

1 胃癌新辅助化疗的状况

1.1 西方国家胃癌新辅助化疗的理念

在欧洲，胃癌新辅助化疗已成为治疗胃癌的主流方法之一。2018年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南[4]推荐，T2期及以上的胃癌均推荐进行术前新辅助化疗，主要基于以下的3个临床试验。2006年的MAGIC试验共入组了503例患者，包括胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，其中，250例患者接受手术联合围手术期表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶（ECF）化疗方案（围手术期化疗组），253例患者接受手术治疗（单纯手术组）。结果显示，术后，围手术期化疗组患者的并发症发生率为45.7%，单纯手术组患者的并发症发生率为45.3%，两组患者的并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。围手术期化疗组和单纯手术组分别仅有69.3%和66.4%的患者完成了根治性切除术，围手术期化疗组行姑息性手术患者44例，单纯手术组行姑息性手术患者70例，提示外科手术水平欠佳。另外，围手术期化疗组患者的5年生存率明显高于单纯手术组（36%vs23%，P＜0.01），总生存期（overallsurvival，OS）明显延长（HR=0.75，P＜0.01），提示手术联合ECF化疗方案可明显改善胃癌患者的预后[5]。法国癌症中心联盟肉瘤学组（Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer，FNCLCC）/法国消化系统肿瘤学联盟（the Fédération Francophone de Cancérologie Digestive，FFCD）开展的多中心Ⅲ期试验共入组了224例患者，包括胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，111例患者仅接受手术治疗（单纯手术组），113例患者接受5-氟尿嘧啶+顺铂（FP）方案治疗（围手术期化疗组），具体FP方案：顺铂100mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶800mg/m2，持续静脉输注，第1～5天，28天为一个治疗周期，治疗3～4个周期后进行手术。结果显示，术后，围手术期化疗组患者的并发症发生率为25.7%，单纯手术组患者的并发症发生率为19.1%，两组患者的并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；围手术期化疗组患者的根治性切除率为84%，高于单纯手术组患者的74%，差异有统计学意义（P=0.04）。另外，围手术期化疗组患者的5年生存率为38%，高于单纯手术组的24%，差异有统计学意义（HR=0.69，95%CI：0.50～0.95，P=0.02）；围手术期化疗组患者的5年无病生存率为34%，高于单纯手术组的19%（HR=0.65，95%CI：0.48～0.89，P=0.003），表明对胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，围手术期5-氟尿嘧啶联合顺铂化疗可明显提高其手术切除率、无病生存率和总生存率[6]。德国的一项随机对照Ⅱ～Ⅲ期临床试验对可切除的胃癌以及胃食管交界部腺癌患者实施新型的新辅助化疗方案，即多西紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FLOT）方案，将716例临床分期≥cT2期和（或）淋巴结阳性的患者随机分为FLOT组（n=356）（多西紫杉醇50mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，亚叶酸钙 200mg/m2，5-氟尿嘧啶2600mg/m2，静脉滴注，第1天）和ECF/表柔比星+顺铂+卡培他滨（ECX）组（n=360）（表柔比星50mg/m2，静脉注射，第1天；顺铂60mg/m2，静脉注射，第1天；5-氟尿嘧啶200mg/m2持续静脉输注或口服卡培他滨1250mg/m2，第1～21天）。结果显示，FLOT组患者的中位OS为50个月，长于ECF/ECX组患者的35个月，差异有统计学意义（HR=0.77，P=0.012）；FLOT组患者的中位无进展生存期为30个月，ECF/ECX组患者的中位无进展生存期为18个月（HR=0.72，P=0.004）；FLOT组患者的3年生存率为57%，ECF/ECX组患者的3年生存率为48%。在不良反应发生情况方面，FLOT组患者的3～4级中性粒细胞减少的比例较高，而ECF/ECX组患者3～4级恶心呕吐的比例较高[7]。

值得注意的是，上述Ⅲ期临床试验的手术方式多为D0或D1切除术，手术根治程度差于东亚地区（中国、韩国和日本等）。上述多个Ⅲ期临床试验结果显示，欧洲地区的胃癌和胃食管交界部腺癌患者采用的新辅助化疗方案多是以5-氟尿嘧啶为基础的多药联合方案，可明显降低患者的复发率和转移率，改善生存情况，目前，以多西紫杉醇为基础的FLOT方案可能是治疗胃癌和胃食管交界部腺癌患者的最优选择。通过上述研究发现，欧洲地区的新辅助化疗方案能够使患者显著获益，推测其原因可能包括以下几个方面：①仅对新辅助化疗与单纯手术的效果进行了对比，未对新辅助化疗、单纯手术和术后辅助化疗的效果进行对比；②欧洲地区的胃癌手术根治程度较差[5]，D2手术方式所占比例不超过50%，意味着清扫的淋巴结范围不够，接受新辅助化疗很可能更能够获益；③采用的新辅助化疗方案多为三药联合化疗方案，即使是FNCLCC/FFCD开展的研究中采用双药联合化疗方案，但顺铂的剂量高达100mg/m2，剂量强度较高[5]，意味着术前高剂量强度的化疗可能能够使患者的生存获益。

1.2 东亚地区胃癌新辅助化疗的理念

在东亚地区，依据以下研究结果采用的手术+术后辅助化疗是胃癌最常见的治疗模式，而非新辅助化疗。日本的一项关于辅助化疗的Ⅲ期临床试验（ACTS-GC）共纳入了1000例行D2胃癌切除术的Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者，其中，替吉奥（S-1）组（D2淋巴结切除术后采用持续1年的S-1辅助化疗）和单纯手术组胃癌患者的5年总生存率分别为71.7%和61.1%（HR=0.669，95%CI：0.540～0.828），5年无复发生存率分别为65.4%和53.1%（HR=0.653，95%CI：0.537～0.793），S-1辅助化疗明显改善了Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的生存情况[8]。CLASSIC是一项在35家癌症中心、医疗中心和医院进行的Ⅲ期随机临床研究，共纳入了1035例Ⅱ～ⅢB期行D2胃切除术的胃癌患者，520例患者术后接受卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）方案进行辅助化疗，515例患者仅接受单纯手术，未接受术后辅助化疗，结果显示，术后接受XELOX辅助化疗方案患者的5年生存率为78%，明显高于仅接受单纯手术患者的69%（HR=0.66，95%CI：0.51～0.85，P=0.0015），提示对于行 D2胃切除术的Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，术后应考虑XELOX辅助化疗[9]。早在2000年，针对胃癌的新辅助化疗已经在日本开展，目前已经完成了多项临床研究，绝大多数为Ⅱ期临床试验，采用的化疗方案通常是以S-1为主的化疗方案，由于单药化疗的效果不佳，因此，临床多采用双药联合化疗方案，以及多西紫杉醇联合顺铂和S-1的三药联合化疗的新辅助化疗方案。多项Ⅱ期临床试验的结果均证实新辅助化疗能够使肿瘤缩小，降低肿瘤分期，提高进展期胃癌患者的有效率，且患者耐受性和依从性良好，预后得到改善。Satoh等[10]回顾性分析了经S-1联合顺式二胺氯铂（cis-diamm inedichloroplatinum，CDDP）新辅助化疗方案进行治疗的45例晚期胃癌患者的临床资料，其中，仅1例患者在化疗期间出现进展，最终切除率为80%（36/45），降期率为55.6%（20/36），中位OS为1.82年；患者的耐受性较好，3～4级中性粒细胞减少的发生率为2.2%，无化疗相关死亡，表明应用S-1联合CDDP新辅助化疗方案治疗晚期胃癌是一种安全且可行性高的方法。此外，JCOG0405、JCOG 0002、JCOG0210和JACCRO GC-01等多项Ⅱ期临床试验均得到了类似的结论[11-14]，但是，对于术后行新辅助化疗是否较术后辅助化疗具有生存优势目前仍未明确证实。

日本的一项关于胃癌新辅助化疗的Ⅱ期临床试验（JCOG001）也得到了阴性结果，其采用伊立替康（irinotecan，CPT-11）联合顺铂作为新辅助化疗方案治疗局部进展期胃癌伴广泛淋巴结转移患者，结果显示，患者的中位OS仅为14.6个月，3年生存率为27%，当纳入55例患者时，该研究因3例患者出现了治疗相关性死亡（死亡率超过5%）而终止。提示CPT-11不适合作为胃癌的新辅助化疗药物，不正确的新辅助化疗方案会缩短患者的生存期[15]。日本的一项随机、Ⅲ期临床试验（JCOG0501）将300例胃癌患者随机分为了术前顺铂联合替吉奥（SP）新辅助化疗序贯手术及S-1辅助化疗组和胃切除术序贯S-1辅助化疗组，结果显示，术前新辅助化疗未明显增加手术并发症的发生率；两组患者的3年总生存率分别为62.4%和60.9%，差异无统计学意义（HR=0.916，P=0.284）[16]，提示SP新辅助化疗方案可以在不增加并发症发生率和病死率的前提下安全进行。因此，目前，在日本，并未证实新辅助化疗方案优于传统的手术+术后辅助化疗方案，推荐力度并不强，仅有对T4期或者N3期的胃癌患者可行新辅助化疗的建议，认为可减少手术难度，提高手术根治率。

1.3 疑问与分析

依据上述关于欧洲与日本研究的结果可以看出，欧洲与日本对于采用新辅助化疗方案治疗胃癌的理念存在差异。欧洲的研究结果证实新辅助化疗能够使胃癌患者明显获益，并写入NCCN指南，而日本的研究却得到了阴性结论，其原因可能是多方面的。以下为目前较为明确的3个原因：①手术根治程度越低，术后存在R1、R2残留的比例越高，总体预后越差；②手术根治程度与手术方式及手术医师的技术水平有关；③新辅助化疗能够提高胃癌患者的根治性手术切除率。初步推测日本研究的阴性结果很有可能源自于手术的技巧和根治程度，手术技术越好，新辅助化疗的获益可能就越小，而欧洲正是因为手术医师的手术能力相对较低，导致新辅助化疗可以弥补手术的不足，从而带来明显的临床获益。另外，在欧洲的研究中，采用的新辅助化疗方案通常是三药联合化疗方案，说明三药联合新辅助化疗更可能使患者获益。

上述研究提示了新辅助化疗能否有效的两个关键点：①合适的新辅助化疗方案。三药联合化疗方案的治疗效果很可能优于双药联合化疗方案；②手术水平。外科手术医师的手术水平越不足，胃癌越不容易切除，越应该应用新辅助化疗。因此，判断新辅助化疗是否应该实施，应考虑外科手术医师的手术水平、胃癌的切除难易程度和胃癌患者的体力状况，患者的体力状况越好，越能够耐受三药联合化疗方案的治疗，新辅助化疗的获益程度可能越高。

2 胃癌的治疗进展

2.1 HER2阳性晚期胃癌患者化疗联合曲妥珠单抗治疗

一项针对人表皮生长因子受体2（human epidermalgrow th factor receptor2，HER2）阳性晚期胃腺癌及胃食管交界部腺癌的Ⅲ期随机对照试验结果显示，在顺铂联合5-氟尿嘧啶/卡培他滨的基础上加用曲妥珠单抗能够使胃癌患者的化疗有效率从34.5%提高至47.3%，中位OS从11.1个月延长至13.5个月，且联合使用曲妥珠单抗的安全性良好[17]。随后的多项Ⅱ期临床试验结果显示，采用曲妥珠单抗联合SP方案或XELOX方案治疗后，晚期胃癌患者的有效率为55%～68%，无进展生存时间为7.4～9.8个月，总生存时间为14.6～21.0个月，患者的临床疗效较好，生存情况较优[18-19]。M itsui等[20]采用多西他赛+顺铂+S-1（DCS）联合曲妥珠单抗方案治疗HER2阳性初始不可切除的16例转移性胃癌患者，结果显示，患者的总有效率为93.8%（15/16），可测量病灶的总有效率为100%（15/15），手术转化率为56.3%。上述证据足以证实曲妥珠单抗应用于HER2阳性胃癌的新辅助化疗中能够取得更好的疗效。

2.2 高度微卫星不稳定胃癌的新辅助及辅助化疗

Smyth等[21]探讨了高度微卫星不稳定（m icrosatellite instability-high，MSI-H）对可进行手术的303例胃癌患者生存情况的影响，其中，微卫星稳定（m icrosatellite stability，MSS）或低度微卫星不稳定（m icrosatellite instability-low，MSI-L）患者 283例，MSI-H患者20例；结果显示，20例MSI-H患者均接受了术前新辅助化疗，术后病理检测均未出现良好的病理缓解；在单纯手术组中，MSI-H胃癌患者的生存期（中位OS未达到）明显优于MSS或MSI-L患者（中位OS为20.3个月），然而在新辅助化疗组中，MSI-H患者的中位OS仅为9.6个月，短于MSS或MSI-L患者的22.5个月，提示MSI-H是一个疗效和预后预测因子，若MSI-H的胃癌患者接受术前新辅助化疗，其预后更差，生存期更短。Choi等[22]探讨了微卫星不稳定性在胃癌中的临床意义，结果发现MSI-H胃癌患者采用XELOX方案化疗后无明显的生存获益。上述数据提示MSI-H的胃癌患者对化疗相对不敏感，甚至可能会缩短患者的生存期，强烈不建议进行新辅助化疗，而最合适的治疗方式尚未明确。

3 关于胃癌新辅助化疗的思考

胃癌患者新辅助化疗时机选择以及如何有效地制订有针对性的化疗方案是目前的研究重点。综合以上研究的数据可以看出，新辅助化疗是否实施应充分考虑胃癌患者的体力状况、手术的难易程度、外科医师的手术水平、HER2的表达情况及微卫星不稳定等各种因素。对于MSI-H的胃癌患者，因为新辅助化疗很难有效，不建议行新辅助化疗，因此建议直接行外科手术。对于MSS和MSI-L的胃癌患者是否行新辅助化疗，可分为以下两种情况：①在能够完成高水平D2胃癌根治手术的医院，可以不考虑行新辅助化疗，除非是T4期或N3期患者，当手术医师对于R0手术无很大把握时，可以进行新辅助化疗以降低肿瘤分期；②在手术根治水平相对较低的医院，只要是T2期及以上的胃癌患者，均应考虑行新辅助化疗，胃癌分期越晚，越建议行新辅助化疗。

新辅助化疗方案：因三药联合应用的新辅助化疗方案具有较高的临床有效率，患者在胃癌新辅助化疗中获益的可能性更大，因此，应首选三药联合化疗方案，如DCS方案或FLOT方案，尤其是对于年龄在70岁以下且一般状况较好的胃癌患者，也可考虑奥沙利铂+替吉奥（SOX）、SP或多西紫杉醇+替吉奥（DS）等双药联合化疗方案，强烈不建议采用单药进行化疗以及以伊立替康为基础的药物联合化疗方案进行治疗。新辅助化疗方案联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌患者，可以明显增加治疗有效率。

4 小结

综上所述，依据外科医师手术水平的不同，患者从新辅助化疗中获益程度不同，对于可耐受化疗的胃癌患者，更推荐治疗效果较好的三药联合使用的新辅助化疗方案。对于MSI-H的胃癌患者，不建议行新辅助化疗。对于HER2阳性的胃癌患者，推荐采用双药或三药化疗联合曲妥珠单抗治疗。目前，中国胃癌的手术水平仍与日本存在差异，患者的预后也相对较差，提示胃癌的新辅助化疗应该在国内得到更广泛、更好地应用。随着程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂的研制成功以及在胃癌中的使用，采用化疗联合PD-1及PD-L1抑制剂的辅助治疗策略也展现出较好的前景，目前已有多项临床试验正在进行，最终结果值得期待。