EGFR 基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略

杨路，王燕

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021

近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。据报道，表皮生长因子受体（epidermal grow th factor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%～64.5%[2-3]。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可以直接作用于EGFR基因并抑制肿瘤的发展。多项Ⅲ期临床研究已经证实，与传统的含铂双药联合化疗相比，无论是一代EGFR-TK（I吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代EGFR-TK（I阿法替尼、达克替尼）还是三代EGFRTK（I奥希替尼），均可以明显提高EGFR突变的晚期NSCLC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR），并明显延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）[4-9]。但是接受靶向药物治疗的晚期NSCLC患者会不可避免地出现耐药情况，其中约50%的患者会出现EGFRT790M突变[10]。对于一代/二代EGFR-TKI治疗后未出现EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者以及三代EGFR-TKI治疗耐药后的晚期NSCLC患者而言，治疗方法是有限的，传统的化疗占据主要地位。因而，EGFR突变的晚期NSCLC患者耐药后的治疗策略已成为目前临床医师面临的重要难题和巨大挑战。

随着免疫治疗时代的来临，多种程序性死亡受体1（programmed celldeath 1，PD-1）及程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制剂如纳武单抗（Nivolumab）、派姆单抗（Pembrolizumab）和阿特珠单抗（Atezolizumab）已经被证实可以使晚期NSCLC患者得到生存获益[11-15]；然而，相关研究表明，仅有20%的NSCLC患者可以从免疫治疗中获益[13]。目前，EGFR突变的晚期NSCLC患者是否可以从免疫治疗中获益已成为热点问题。因此，本文将详细介绍EGFR突变晚期NSCLC患者的免疫治疗现状及未来发展趋势。

1 EGFR突变晚期NSCLC 患者的免疫检查点抑制剂治疗

目前，EGFR突变的晚期NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效报道多数来自于大型Ⅲ期临床试验的亚组分析结果和荟萃分析结果。

CheckMate 057研究是一项随机双盲的Ⅲ期临床研究，主要分析了二线使用纳武单抗及多西他赛单药治疗晚期非鳞NSCLC患者的效果差异。该研究纳入了82例既往接受过EGFR-TKI或含铂两药方案治疗进展的EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者，亚组分析结果显示，该类型患者无法从抗PD-1抑制剂中获益[13]。KEYNOTE-010研究再次证实了上述观点；KEYNOTE-010研究是一项Ⅱ/Ⅲ期临床研究，亚组分析结果显示85例EGFR突变晚期NSCLC患者无法从免疫治疗中获得总生存优势（HR=0.88，95%CI：0.45～1.70）[16]。OAK 研究是一项随机双盲的Ⅲ期临床研究，主要纳入一线/二线治疗后进展的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，研究结果显示，接受阿特珠单抗治疗患者的总生存时间明显长于接受多西他赛治疗的患者（P=0.0003）；但是，针对该研究入组的85例EGFR突变NSCLC患者，接受阿特珠单抗治疗与接受多西他赛治疗患者的疗效比较，差异无统计学意义（HR=1.24，95%CI：0.71～2.18）[15]。另外一项回顾性研究分析了来自美国麻省总医院的22例EGFR突变NSCLC患者和6例ALK融合的NSCLC患者，所有患者既往均接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，结果显示，EGFR/ALK阳性患者接受免疫治疗的ORR为3.6%（1/28），明显低于EGFR/ALK阴性患者的23.3%（7/30）[17]。上述临床研究及回顾性研究均提示EGFR突变晚期NSCLC患者接受免疫单药治疗的效果较差，且该结论在后续的荟萃分析中得到了进一步证实。

一项荟萃分析纳入了CheckMate 057[13]、KEYNOTE-010[16]和 POPLAR 研究[18]，其中EGFR突 变NSCLC患者共186例，研究结果显示，在EGFR突变NSCLC患者中，接受免疫检查点抑制剂治疗患者的疗效与接受化疗的患者比较，差异无统计学意义（HR=1.05，95%CI：0.70～1.55，P＜0.81）[19]。另外一项大型荟萃分析纳入了5项临床研究（Check-Mate 017[20]、CheckMate 057[13]、KEYNOTE-010[16]、OAK[15]和 POPLAR[18]），结果显示，271 例EGFR突变晚期NSCLC患者无法从免疫治疗中获益（HR=1.11，95%CI：0.80～1.53，P=0.54）[21]。上述两项荟萃分析的研究结果表明，与EGFR野生型NSCLC患者不同，EGFR突变NSCLC患者无法从免疫检查点抑制剂单药治疗中明显获益。

肿瘤学专家试图从不同的角度分析EGFR突变NSCLC患者免疫治疗效果不佳的具体原因。首先，目前公认的原因为EGFR突变NSCLC患者的免疫微环境属于对免疫治疗效果不佳的免疫沙漠型或免疫豁免型[17,22-23]。然后，在EGFR突变类型与PD-L1表达水平方面，不同的专家意见不一，因而这一点仍然需要进一步的研究证实[22,24-26]。而在肿瘤突变负荷（tumormutation burden，TMB）方面，少数研究认为EGFR突变NSCLC患者的TMB偏低[22,27]；但是，TMB本身是否可以成为免疫预测指标仍存在争议，因此这一点暂时还无法成为解释的原因之一。

尽管临床研究和基础研究均证实EGFR突变晚期NSCLC患者对免疫治疗不敏感，但是仍有部分学者提出这种治疗情况不能一概而论，他们发现少数EGFR突变NSCLC患者是可以从免疫治疗中获益的[28]。首先，有2篇研究报道了免疫治疗有效的EGFR突变NSCLC患者的特点。在纳武单抗单药治疗的Ⅰ期临床研究中，研究人员在后续随访中发现2例EGFR突变NSCLC患者的生存时间已经超过5年[29]。另外一项回顾性研究对既往接受过纳武单抗治疗的24例EGFR突变NSCLC患者进行分析，结果发现，其中2例患者出现疾病部分缓解，4例患者处于疾病稳定状态，3例患者的PFS超过了1年；多因素分析结果显示，EGFR基因少见突变是影响EGFR突变NSCLC预后的有利因素[27]。后续有学者开始从基因及免疫等机制探索免疫治疗有效人群的特点。Haratani等[30]首次提出EGFRT790M突变状态会影响免疫检查点抑制剂对EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗效果；该研究入组了25例EGFR-TKI耐药后接受纳武单抗治疗的晚期NSCLC患者，结果显示：EGFRT790M阴性患者接受纳武单抗治疗的效果优于EGFRT790M阳性患者（中位PFS：2.1个月vs1.3个月），而且EGFRT790M阴性患者的PD-L1表达水平高于EGFRT790M阳性患者。因而研究者认为EGFRT790M的突变类型可能与PD-L1的表达有关，继而影响EGFR突变人群对免疫检查点抑制剂的效果。ATLANTIC研究证实，PD-L1表达水平＞25%的EGFR/ALK突变型NSCLC患者更易从得瓦鲁单抗（Durvalumab）单药治疗中获益[31]。因此，与EGFR基因野生型NSCLC患者相似，伴PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者更易从免疫治疗中获益。

上述研究表明，EGFR-TKI耐药的NSCLC患者接受二线免疫检查点抑制剂单药治疗的整体效果不佳，而对于EGFRT790M阴性或PD-L1表达偏高的NSCLC患者或许可以尝试免疫检查点抑制剂单药治疗；但是需要等待后续相关临床研究结果公布，进一步明确免疫检查点抑制剂在EGFR突变晚期NSCLC患者治疗中的治疗方式和疗效预测指标。

2 EGFR突变晚期NSCLC 患者免疫抑制剂联合治疗

2.1 免疫抑制剂联合靶向治疗

既往研究证实，EGFR基因可以通过非细胞自主机制发挥癌基因的作用，并可能促进其他致癌基因发挥免疫逃逸的功能[25]。而EGFR-TKI可以通过上调肿瘤细胞的PD-L1表达继而提高免疫治疗的抗肿瘤能力[32]。因此，EGFR-TKI联合免疫抑制剂的治疗方式可能成为EGFR突变NSCLC患者新的治疗策略。

CheckMate012是一项Ⅰ期临床研究，旨在探索纳武单抗联合不同药物（如厄洛替尼、贝伐珠单抗、依匹木单抗或含铂双药）化疗治疗晚期NSCLC患者的效果；其中纳武单抗联合厄洛替尼组纳入了20例既往EGFR-TKI治疗后耐药的晚期NSCLC患者和1例未经EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，研究结果显示，入组人群的治疗效果良好，患者的中位无病生存时间为5.1个月（95%CI：2.3～12.1），中位总生存时间为18.7个月（95%CI：7.3～尚未到达）；而且整体耐受性可，有5例患者出现了3级不良反应，包括肝酶升高（n=2）、腹泻（n=2）、体重下降（n=1），未见4级不良反应发生[33]。该结果为一代EGFR-TKI耐药后患者的治疗提供了新的思路；但是由于该研究入组病例数偏少，因而研究结果尚无法推广并应用于临床实践。

TATTON研究是一项ⅠB期临床研究，主要探索奥希替尼联合得瓦鲁单抗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的最佳剂量和安全性[34]。该研究中期发现，联合治疗组患者间质性肺炎的发生率明显升高，甚至高达38%（13/34）。因此，该研究的后期Ⅲ期随机对照研究——CAURAL（NCT02454933）研究[35]提前关组。该研究最终只纳入了29例EGFR突变晚期NSCLC患者，研究结果显示，接受奥希替尼联合得瓦鲁单抗治疗的EGFRT790M突变晚期NSCLC患者的ORR低于接受奥希替尼单药治疗的患者（64%vs80%）。因此，针对EGFRT790M突变晚期NSCLC患者仍应首选奥希替尼治疗。

上述临床试验入组的病例数较少，所以无论一代EGFR-TKI还是三代EGFR-TKI联合免疫抑制剂的治疗效果均有待进一步探索验证。另外，TATTON研究提示，在类似的临床研究中，研究者需要密切关注入组人群的不良反应发生情况，确保患者安全的前提下获得最佳疗效[34]。

2.2 免疫抑制剂联合化疗

多项基础研究表明，化疗可以降低调节性T细胞的活性，增强肿瘤抗原的交叉呈递，并降低肿瘤细胞中PD-L1的表达水平[36-40]。另外，大量的临床前模型验证，抗血管抑制剂联合免疫治疗在NSCLC中具有协同增效的作用[41-42]。因此，理论上，化疗联合免疫治疗具有协同抗肿瘤的作用。

IMpower150研究首次将免疫检查点抑制剂联合化疗及抗血管生成药物用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究，结果证实，四药联合方案（阿特珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗方案）可以给晚期NSCLC患者带来明显的生存优势。同时，该研究还发现，接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗的EGFR/ALK突变阳性晚期非鳞NSCLC患者的中位PFS长于接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者（9.7个月vs6.1个月，HR=0.59，95%CI：0.37～0.94，P=0.0253）。在总生存方面，目前的证据尚不成熟，但是整体趋势上四药联合治疗表现出明显的优势[43-45]。因此，IM power150研究给EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC患者带来了免疫抑制剂联合治疗的希望。基于该项研究结果，其他免疫抑制剂联合化疗或联合抗血管生成药物的临床研究如KEYNOTE-789研究及CheckMate 722研究[46]等陆续地开展，期待后续相关的结果公布。

3 EGFR突变晚期NSCLC 患者免疫治疗的前景与挑战

EGFR突变NSCLC患者的免疫微环境表型与EGFR基因通路有关。当EGFR基因通路处于激活状态时，其配体双调蛋白（amphiregulin，AREG）会通过EGFR/糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）/叉 头 框 蛋 白 3（forkhead box P3，FOXP3）通路促进调节性T细胞的产生或维持其功能[47]；同时，信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）作为EGFR通路下游信号分子可以促进耐受性树突状细胞（dendritic cell，DC）和骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的产生[48-50]。当EGFR基因通路处于激活状态时，肿瘤细胞分泌的EGFR蛋白可以通过以上机制作用于免疫细胞，进而使机体进入免疫抑制或免疫豁免状态。因此，在免疫治疗领域，EGFR突变晚期NSCLC患者会在治疗方面遇到很多难题。例如EGFR-TKI耐药后晚期NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂治疗的疗效预测指标有哪些？EGFR突变晚期NSCLC患者何时使用免疫抑制剂的治疗效果更好？免疫治疗是否可以作为EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗基石，推进至一线治疗？至今，美国临床研究注册中心有很多相关的研究，其中KEYNOTE-789、CheckMate 722计划使用免疫抑制剂联合化疗二线或三线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者；NCT02879994是派姆单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的临床试验，暂时尚未入组患者。这些临床研究都是探索EGFR突变晚期NSCLC患者使用免疫治疗的最佳策略，期待后续的研究结果给患者带来新的治疗方案。

4 小结

目前EGFR突变晚期NSCLC患者在治疗方面遇到瓶颈期，免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，将会成为该类患者后续治疗的选择之一。尽管目前临床研究结果整体不容乐观，但是免疫抑制剂联合治疗可以有望成为EGFR突变晚期NSCLC患者后续的治疗方式之一。另外，EGFR-TKI耐药后仍然有少部分EGFR突变晚期NSCLC可以从免疫治疗获益，但是相关的疗效预测指标并不明确；因此，期待更多的临床研究及基础研究关注该类患者，进一步探索与发现更多的治疗选择。