替诺福韦酯阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性的Meta分析

黄 丽，龙云铸，罗圣平，谭秋红，刘 珂（.株洲市中心医院药学部，湖南 株洲 4000；.株洲市中心医院感染内科，湖南株洲 4000）

中国是乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus，HBV）感染大国，母婴传播是HBV重要传播途径，婴儿感染HBV后，65% ～ 90%将发展成为慢性HBV感染，是肝硬化及肝细胞癌的主要原因之一。HBV感染母亲所生婴儿出生时应用乙肝免疫球蛋白（HBIg）可降低母婴传播风险，但是高HBV病毒载量的孕妇仍有传播给其婴儿的风险。替诺福韦酯（TDF）、替比夫定（LDT）及拉米夫定（LAM）用于高HBV病毒载量的孕妇，可能降低母婴传播风险。各国指南均建议首选TDF[1-2]，因其具有高耐药基因屏障，且孕期用药安全。

2016年有学者发表了1篇关于慢性HBV妊娠期抗病毒治疗的Meta分析[3]，该篇Meta分析纳入的研究主要是LDT及LAM相关的研究，TDF相关的研究仅有3篇，且均为非随机对照试验（NRCT），虽然纳入标准中提到英文及非英文文献均纳入，且文献中提到92%的研究是在中国开展，但中文文献仅检索了CBM数据库。2017年发表的1篇关于TDF阻断HBV母婴传播疗效和安全性Meta分析[4]结果示：TDF使婴儿HBsAg阳性发生风险降低77%，但未纳入中文文献。2018年在泰国开展1项比较TDF和安慰剂预防HBV母婴传播的RCT[5]结果示，在婴儿接种HBIg和疫苗之外，母亲额外使用TDF与安慰剂相比没有降低母婴HBV传播率，与既往研究结果不同。本研究对慢性HBV孕妇在妊娠中晚期应用TDF阻断HBV母婴传播疗效和安全性进行Meta分析，旨为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、CBM、CNKI、VIP、万方数据库，检索时限从建库至2018年3月28日。中文检索词包括：孕期、孕妇、妊娠、母婴传播、宫内感染、乙肝、HBV、替诺福韦酯、TDF。英文检索词包括：tenofovir, TDF, Viread,antiviral, pregnancy, gravidity, pregnant, maternity,maternal, mother to child transmission, MTCT，maternal to child transmission, adult to children transmission,infectious disease transmission, vertical, perinatal transmission, intrauterine transmission, hepatitis b virus,hepatitis B, HBV。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 RCT、队列研究。语种限中、英文。

1.2.2 研究对象 HBV感染（HBsAg阳性）的孕妇和其分娩婴儿； 婴儿均注射HBV疫苗和HBIg。

1.2.3 干预措施 试验组妊娠中晚期TDF抗病毒治疗阻断HBV母婴垂直传播。对照组为空白对照或安慰剂对照。

1.2.4 结局指标 主要结局指标：新生儿和6 ～ 12月龄婴儿HBsAg及HBV DNA阳性率。次要结局指标：孕妇HBV DNA抑制，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常，HBeAg血清学转换。孕妇安全性指标：肌酸激酶（CK）升高，肌酐（Cr）升高，ALT骤升、剖宫产和产后出血率。胎儿安全性指标：先天畸形，早产率，低出生体重（＜ 2500 g）和胎儿死亡率。

1.2.5 排除标准 患者合并其他类型的肝炎或艾滋病；妊娠期间接受糖皮质激素、化疗、免疫调节治疗、肝移植或血液透析；重复发表及数据不充分的研究；会议摘要。

1.3 资料提取和质量评价

采用医学文献王软件管理并筛选文献，由两位研究者根据纳入排除标准独立筛选文献和提取资料，如遇分歧，则讨论解决或征求第三位研究者的意见。主要提取的信息包括：第一作者、发表年份、研究设计、纳入患者的种族、入选标准、年龄、病例数、孕妇HBV DNA抑制、ALT复常及HBeAg血清学转换、新生儿和6 ～ 12月龄儿的HBsAg或HBV DNA阳性、孕妇和胎儿的不良结局。

采用Cochrane偏倚风险评估工具对RCT进行评价，采用NOS量表对队列研究进行评价。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。分类变量采用相对危险度（RR）为效应分析统计量；区间估计采用95%可信区间（CI）表示。采用χ2检验判断统计学异质性，如果异质性检验P＞ 0.1且I2＜ 50%时，认为各研究结果间无统计学异质性。因纳入研究包括RCT及NRCT，采用随机效应模型进行效应分析，并对不同的研究类型进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索获得文献2125篇，最终纳入分析11篇（RCT 2篇，队列研究9篇）。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价结果

11项研究中有7项（63.6%）在中国开展；纳入的2项RCT均为多中心研究，Jourdain等[5]采用安慰剂对照，Pan等[6]采用空白对照；纳入研究TDF均为妊娠中晚期开始给药，TDF组孕妇HBV DNA均＞2×105IU·mL-1；TDF组和对照组在婴儿出生后均给予HBIg + 疫苗联合免疫。Pan等[6]的研究为开放性研究，未实施盲法，偏倚风险为高风险。Samadi等[7]研究中的暴露组和非暴露组纳入标准不一致，且随访不充分，偏倚风险为高风险，详见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 母婴传播率 6项研究报道了出生后24 h新生儿HBsAg阳性率。Meta分析结果显示，TDF组HBsAg阳性率6.3%（19/302），对照组HBsAg阳性率16.5%（51/310），TDF使新生儿HBsAg阳性发生风险降低59%[RR = 0.41，95%CI（0.18，0.90）]。5项研究报道了出生后24 h新生儿HBV DNA阳性率，Meta分析结果显示，TDF组HBV DNA阳性率2.9%（8/275），对照组HBV DNA阳性率34.1%（133/390），TDF使新生儿HBV DNA阳性发生风险降低84%[RR = 0.16，95%CI（0.08，0.32）]。

10项研究报道了出生后6 ～ 12月婴儿HBsAg阳性率，Meta分析结果显示，TDF组HBsAg阳性率5.2%（28/539），对照组HBsAg阳性率12.7%（83/654），TDF使婴儿HBsAg阳性发生风险降低69%[RR = 0.31，95%CI（0.14，0.67）]。3项研究报道了出生后6 ～ 12月婴儿HBV DNA阳性率，Meta分析结果显示，TDF组HBV DNA阳性率为0（0/113），对照组HBV DNA阳性率13.9%（29/208），TDF使婴儿HBV DNA阳性发生风险降低88%[RR = 0.12，95%CI（0.02，0.60）]。详见图2。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of the included studies

图2 母婴传播率Meta分析森林图A - 出生后24 h新生儿HBsAg阳性率，B - 出生后24 h新生儿HBV DNA阳性率，C - 出生后6 ～ 12月婴儿HBsAg阳性率，D - 出生后6 ～12月婴儿HBV DNA阳性率Fig 2 Forest plots of mother-to-child transmission rate outcomes A - HBsAg positivity in newborns within 24 hours, B - HBV DNA positivity in newborns within 24 hours, C - HBsAg positivity in infants within 6 - 12 months, D - HBV DNA positivity in infants within 6 -12 months

2.3.2 孕妇疗效指标 4项研究报道了HBV DNA抑制，Meta分析结果显示TDF组HBV DNA抑制率高于对照组[RR = 38.31，95%CI（14.47，101.44）]；仅1项研究（Celen 2013）报道了ALT复常率，TDF组80.9%（17/21），对照组62.5%（15/24），两组差异无统计学意义[OR = 2.55，95%CI（0.65，10.01）]；2项研究报道了HBeAg血清转换，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[RR = 1.09，95%CI（0.05，25.43）]。详见图3。

图3 孕妇疗效指标Meta分析森林图A - HBV DNA抑制，B - HBeAg血清转换Fig 3 Forest plots of maternal effi cacy outcomes A - HBV DNA suppression, B - HBeAg seroconversion

2.3.3 孕妇安全性指标 2项研究报道了Cr发生率，RR = 0.34，95%CI（0.01，8.33）。2项研究报道了CK发生率，RR = 7.83，95%CI（0.95，64.74）。6项研究报道了ALT骤升发生率，RR = 1.30，95%CI（0.52，3.28）。7项研究报道了剖宫产率，RR = 1.02，95%CI（0.87，1.18）。3项研究报道了产后出血率，RR =0.77，95%CI（0.30，1.99）。孕妇Cr、CK、ALT骤升、剖宫产及产后出血发生率TDF组和对照组差异无统计学意义。详见图4。

图4 孕妇安全性指标Meta分析森林图A - Cr发生率，B - CK发生率，C - ALT骤升，D - 剖宫产率，E -产后出血Fig 4 Forest plot of safety indicators in pregnant women A - Cr elevation, B - CK elevation, C - ALT fl are, D - cesarean section rate, E - postpartum hemorrhage

2.3.4 婴儿安全性指标 9项研究报道了婴儿先天畸形发生率，TDF组（4/528），对照组（5/767），RR = 0.93，95%CI（0.28，3.12）。5项研究报道了早产率，RR =1.54，95%CI（0.65，3.63）。仅1项研究（Celen 2013）报道了低出生体重发生率，TDF组4.8%（1/21），对照组4.3%（1/23）[OR = 1.10，95%CI（0.06，18.77）]。6项研究报道了胎儿死亡率，RR = 1.56，95%CI（0.32，7.63）。婴儿先天畸形、早产、低出生体重及胎儿死亡发生率TDF组和对照组差异无统计学意义。详见图5。

图5 婴儿安全性指标Meta分析森林图A - 先天性畸形发生率，B - 早产率，C - 死亡率Fig 5 Forest plot of infant safety indicators A - congenital malformation, B - preterm birth rate, C - fetal death

3 讨论

预防HBV母婴传播具有临床挑战性。大部分妊娠患者处于免疫耐受期，HBeAg阳性，HBV DNA水平高，使用HBIg和疫苗预防的胎儿仍有可能发生HBV感染。因为证据有限且级别低，2015年WHO慢性HBV感染管理指南并未推荐抗病毒药物预防HBV母婴传播。随着相关研究逐渐增多，2017年EASL乙型肝炎管理指南建议对HBV DNA ＞ 200 000 IU·mL-1或HBsAg≥104IU·mL-1的孕妇，在妊娠24 ～ 28周开始服用TDF，直到分娩后12周[1]。2017年SOGC乙型肝炎与妊娠指南建议在孕妇HBsAg阳性、HBV DNA载量＞ 200 000 IU·mL-1情况下，在妊娠28 ～ 32周开始使用核苷逆转录酶抑制剂进行抗病毒治疗[2]。

本研究提示，与安慰剂或空白对照组相比，高HBV病毒载量的孕妇，妊娠中晚期予以TDF抗病毒治疗，孕妇HBV DNA抑制率更高；新生儿HBsAg阳性发生风险降低59%，HBV DNA阳性发生风险降低84%；6 ～ 12个月婴儿HBsAg阳性发生风险降低69%，HBV DNA阳性发生风险降低88%。

本研究主要局限性如下：①RCT仅有2项，Meta分析中纳入了RCT和队列研究数据。Hyun等[4]在TDF阻断HBV母婴传播疗效和安全性Meta分析中提到精心设计的观察性研究偏倚风险并不一定比RCT高，如果研究设计是引起差异的唯一原因，纳入观察性研究可增加样本量，得到更可靠的证据。②出生后24 h新生儿和6 ～ 12个月婴儿HBsAg阳性率这两项主要结局指标，RCT和队列研究组间异质性较大，一方面因为目前无统一规定，虽然开始抗病毒治疗的时机均在妊娠中晚期，但不同研究间开始抗病毒治疗的孕周存在差异，孕28周后HBV可能已经感染胎盘，此时抗病毒治疗无效，导致阻断失败；另一方面队列研究人群的选择，虽然非暴露组和暴露组均来自医院孕检的人群，但分组通常是根据患者的意愿进行，患者本身的用药依从性及对疾病的认识就已经存在差异。此外Jourdain等[5]的解释还包括：HBV疫苗和HBIg使用的时机有所不同；羊膜穿刺术、分娩方式和逃逸突变株的流行率也可能是导致差异的原因。③纳入的研究中大多数参与者是亚洲人，63.6%的研究是在中国开展。需要更多在不同种族的推广结果。④因为纳入研究随访时间的局限性，TDF远期安全问题尚未得到充分评价。未来的研究应持续监测TDF的母婴安全。⑤目前在开始抗病毒治疗的HBV DNA阈值问题上，尚无统一的意见。虽然纳入的研究中HBV DNA基础值均 ＞ 2×105IU·mL-1，但仍存在差异。

综上，高病毒载量的慢性HBV孕妇在妊娠中晚期应用TDF可降低孕妇HBV病毒载量，降低母婴传播风险，且未增加母婴不良反应发生风险。但目前研究尚不够充分，应继续开展多中心、大样本、高质量的RCT进行证实。并在此基础上探讨抗病毒治疗开始及停药时机，研究设计应充分考虑孕妇HBV DNA水平对结果的影响，进行分层分析，以便探讨开始抗病毒治疗的最佳时机及HBV DNA阈值；此外可考虑延长随访时间，评估TDF孕期用药的远期安全性。