321例药源性横纹肌溶解症分析

马晓菲，刘星辰（解放军总医院药学部南楼药房，北京 100853）

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RL）又称肌肉溶解，发病机制是在毒理学刺激或机械刺激下，骨骼肌细胞破裂释放肌红蛋白引起系统代谢异常[1]。血液中的肌红蛋白经肝肾滤过时堵塞肝肾，造成肝肾功能损伤，进而出现急性管状骨疽、肾衰等病变[2]。药源性RL是获得性毒理学刺激引发的横纹肌损伤，据统计有80%的RL是药源性RL，这其中20%是因酒精摄入过量导致[3]。有关药源性RL的发生率研究并不完善，因此笔者统计2000年 - 2018年我国有关药源性RL的相关文献，分析发病人群，发病特征等，旨为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

以“横纹肌溶解症”、“药源性”为主题词检索中国知网数据库2000年 - 2018年有关药源性RL的文献报道。纳入标准[4]：服用药物后出现肌痛、肌无力，肌酸激酶（creatine kinase，CK）值超过正常值上限的10倍；尿检深棕色、有肌球蛋白，肾功能障碍；文献明确证实为横纹肌溶解症病例。排除标准：纳入排除标准不明确、个别案例、非病例研究、统计数据分析不合理、重复性病例报告。检索后符合标准的文献共计101篇，共321例药源性RL病例。利用Excel软件，将入选病例的患者年龄、性别、引发RL药物类别、用药后出现RL的时间等信息进行分类统计，重点分析药源性RL发生的高危人群特征。

2 结果

2.1 RL患者的年龄和性别分布情况

321例药源性RL病例中，男性168例（52.34%），女性153例（47.66%），男女比例为1.10∶1。根据2018年联合国世界卫生组织（WHO）提出新的年龄分段将患者年龄段，分为：44岁以下为青年人，45岁至59岁为中年人，60岁以上为老年人。药源性RL患者年龄最小16岁，最大88岁。青年患者56例（17.45%），中年患者87例（27.10%），老年患者178例（55.45%），老年患者发病率较高，其中以60 ～ 70岁发病率最高，共计83例（25.85%），详见表1。

表1 药源性RL患者的性别和年龄分布情况Tab 1 Distribution of gender and age of patient with druginduced RL

2.2 用药后出现RL时间分布

321例药源性RL病例中，RL出现时间最短是在1次用药10 h后出现，最长是在用药2年出现。275例（85.67%）为用药1个月内出现RL。详见表2。

表2 RL出现时间分布Tab 2 Distribution of RL appearance time

2.3 药源性RL涉及药物种类分布

本次统计共涉及12种药物，他汀类药物引发RL共计196例（61.06%），苯氧酸衍生物类101例（31.46%），其他24例（7.48%），他汀类引发RL的病例最高，详见表3。

2.4 并发症及预后

321例药源性RL中共出现114例并发症，113例治疗后好转，1例因多器官衰竭死亡。详见表4。

表3 引发药源性RL分类Tab 3 Classifi cation of drug-induced RL

表4 不良反应转归率比较Tab 4 Comparison of prognosis rate of adverse reaction

3 讨论

RL是指可影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的获得性或遗传性疾病，发病常伴有急性肾衰和代谢失调。RL的临床症状有肌痛、肌肉痉挛、水肿、恶心、尿液呈酱油色等。患者发病时血红蛋白含量升高，CK含量明显上升，CK含量可高于正常值10倍以上。发病初期患者主要表现为高钾血症、高尿酸血症、高磷酸血症，不及时治疗可导致急性肾功能衰竭。临床检查时CK含量是衡量是否患有RL的重要指标。

3.1 药源性RL病例性别年龄分布特征

从表1中可看出，药源性RL发病男女比例为1.10∶1，男性患病率略高于女性。覃洪艳等[5]研究称，男性患者耐肌痛能力要高于女性，因此RL患者中男性患者RL更严重。而本次研究中女性药源性RL发病率略低，也与女性患者及时察觉肌痛并及时检查有关，同时男性患者酗酒比例较多，因此临床治疗时，需及时提醒男性患者戒酒同时注意肌痛症状，及时检查血清CK含量[6]。年龄分布结果显示，发病人群最高为45 ～ 59岁年龄段，其次为60 ～ 70岁，中老年患者发病率较高。这是因为中老年人易患高血压、高血脂，服用调血脂类药物概率较大，因此药源性RL发病率明显高于其他年龄段[7]。而45 ～ 59岁为60岁以下的中年人群，这与近年来人们饮食结构改变有关，高热量食物摄入过多导致高血脂、高血压患者逐步年轻化，因此这一年龄段的患者更需注意日常生活习惯，才可从根本上预防药源性RL的发生[8]。

3.2 药源性RL发病时间分布特征

从表2可看出，321例药源性RL病例有275例（85.67%）为用药1个月内发病，其中最短RL发生在用药10 h后出现，用药1个月以内是药源性RL的高发区，分析原因可能是在用药初期患者存在擅自增加药物剂量、换用药物、联用其他药物等问题，需在用药初期加强用药教育，科学用药，提醒患者发现身体不适及时就诊。用药超过1年时，RL的发病率有所回升，分析原因可能是长时间用药伴随年龄增长，机体对药物的耐受性下降，因此易发生副反应，因此RL发病率开始上升。

3.3 引发RL药物种类分析

本次检索病例共涉及12种药物，其中他汀类药物引发RL共计196例（61.06%），苯氧酸衍生物类101例（31.46%），其他24例（7.48%），以他汀类引发RL的数量最高，这是因为他汀类调血脂药为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，对横纹肌具有直接毒性，易导致RL[9]。Wen等[10]报道称，他汀类药物与环孢素、烟酸衍生物、红霉素、克拉霉素等联用时，因影响细胞色素P450酶系从而提高RL发生率。本次检索也发现他汀类与红霉素、吉非贝齐导致RL的病例，但因总体数量有限，总例数未超过单用他汀类药物，因此不能排除联合用药会增加RL发病率。

据统计，可引起肌肉损害的药物有150多种，多数发病原因是药物滥用[11]。本次研究中苯氧酸衍生物引发的RL例数也占有较大比例，这是因为苯氧酸衍生物类药品是临床较常用的调血脂药。表3结果显示，非诺贝特引发RL例数较多。非诺贝特是第三代苯氧酸衍生物类调血脂药物，其调血脂作用强。非诺贝特可通过激活过氧化物酶激活型增殖体受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）来调解基因表达从而加速乳糜微粒和VLDL的代谢，进而降低TG和LDL水平。正常使用非诺贝特毒性小，无蓄积作用，可长期使用。Matsubara等[12]研究显示，非诺贝特与他汀类药物联用时易增加肌痛的发病率。本次检索未有此类滥用药物病例，苯氧酸衍生物病例均为单用药。说明近年来科学用药意识增强，长期应用调血脂类药物的患者具备一定用药常识。另一类苯氧酸衍生物苯扎贝特因临床使用不及非诺贝特普遍，因此发病例数较少。

3.4 药源性RL引发的并发症

长期应用调血脂类药物的患者需注意肌痛等症状，早期发现时应立即停药，不必做特殊处理即可恢复正常。药源性RL较重者，首先需输注大量液体，如甘露醇等利尿剂，增大排尿量[13]。静注碳酸氢钠，可碱化尿液纠正酸中毒，降低肌红蛋白对肾小管造成的栓塞性损害。采取积极治疗同时需预防并发症，肾功能损伤者需及时作透析治疗[14]。日常生活中，服用调血脂类药物者为预防RL需减少酒精摄入。药源性RL病例中，有20%为酒精摄入过量引起，因此RL患者为避免病情加重，应当戒酒。本研究结果显示，321例药源性RL有114例出现并发症，其中113例经治疗后好转，1例因多器官衰竭死亡，主要由于发现不及时，且患者年龄较高，因此病情发展迅速，未能抢救成功。

3.5 RL的治疗

RL的具体治疗措施如下：停药，减少药物刺激同时增加新陈代谢速度，防止肌肉剧烈运动，预防病情进一步发展。病情较轻者停药后会自行恢复，严重者则采用支持疗法。首先，输入大量0.9%氯化钠注射液，直到患者血流动力学稳定，CK ＜ 1000 IU·L-1，促进机体排尿[15]。若未好转则静脉滴注碳酸氢钠纠正酸中毒，通过碱化尿液、稀释血液中的肌红蛋白来降低肾小管栓塞性损害，此方法在发病8 h内效果较好。预防急性肾衰，当血容量减少时及时纠正，若出现肾衰则立刻进行透析治疗[16]。除上述治疗方法，若患者有高钙血症则通过口服泛醌予以缓解。

综上，药源性RL发病主要与服用调血脂类药物有关，其中他汀类调血脂药因在临床应用广泛，因此导致RL的病例报道较多。同时药物联用也是引发RL的一个重要原因。建议临床用药时需科学用药，尤其应重点关注高血脂中老年人群，嘱咐患者注意戒酒，发现肌痛应及时检查CK水平，及时停药避免病情进一步恶化。