334例儿童药品不良反应及其超说明书用药使用分析

赵熙婷，宋 岐，李春晓，李学林，唐进法 （.河南中医学院第一附属医院药学部，河南 郑州 450000；.吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 300）

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）监测是药品上市后再研究的重要组成部分，它对评价药品安全性和保障患者用药安全等方面具有重大意义[1]。而儿童作为一个特殊的用药群体，一方面由于生理和机体功能发育尚未完善，另一方面由于肝肾功能对药物的代谢和排泄均较慢，容易导致药物蓄积从而产生不良反应，所以有必要对儿童这类群体进行特别关注。现临床上对于儿童的超说明书用药较普遍，由于已上市药品的注册用法可能未包括目前最佳的治疗方案，无法满足临床治疗的需求，有时临床医师可能会选择超说明书用药，使患者获得当前最佳治疗[2-3]，不可避免地出现超说明书用药，因此儿童身上将承担更多的用药风险。笔者通过对我院收集的儿童ADR报告进行汇总，并对其中的超说明书用药进行分析，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性分析的方法，对我院2011年1月-2017年12月上报的所有18岁以下的ADR报告，利用Excel表格分别从患儿的性别、年龄、疾病诊断、药品种类、ADR累及系统/器官及临床表现等方面进行统计分析。

1.2 年龄分段标准

依据中国国家处方集（化学药品与生物制品卷·儿童版）的年龄分段，新生儿期（0 ～ 28 d）；婴儿期（＞ 28 d ～ 12月）；幼儿期（＞ 12月 ～ 3岁）；学龄前期（＞ 3 ～ 6岁）；学龄期（＞ 6 ～ 12岁）；青春期（＞ 12 ～ 18岁）。

1.3 超说明书用药判断标准

依据国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的最新版药品说明书，对照药品，从适应证、剂量、年龄、给药途径、给药频次和未提及儿童用药信息等方面记录超说明书用药情况，不相符者判定为超说明书用药。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

334例ADR中，男性192例，女性142例，男女比例为1.35∶1，总体男性发生率高于女性，这个结果与国内其他文献报道结果相近[4]。其中超说明书使用人数189人，共涉及药品77种，超说明书用药人数以学龄前期最多高达112人，超说明书药品数以学龄期最多高达17种，详见表1。

表1 ADR中不同年龄段的超说明书使用情况Tab 1 Off-label usage of different age groups in ADR

2.2 不良反应涉及的药品种类

按照《中国国家处方集》（2010版）的药品分类方法，对涉及的药品进行分类统计，共9类达77个品种。其中以抗感染药物最多，共计涉及23个品种（29.87%），共计235例（68.31%），该结果比其他文献报道的结果偏高[5]；而中成药和中药注射剂分别涉及16个和7个品种，发生例次分别是18例次（5.23%）和50例次（14.53%），这个数值与国家药品不良反应监测年度报告（2016年）中的中药占总ADR为16.6%值偏高[6]，详见表2。

表2 ADR涉及的药品种类及超说明书使用情况Tab 2 Types of drugs involved in ADR and off-label drug use

2.3 超说明书用药类型

超说明书用药类型中，未提及儿童用药信息所占比例最高，涉及药品26种，超适应证用药中涉及药品数10种，人数达17人。见表3。

表3 ADR中超说明书用药类型统计Tab 3 Statistics on the type of drugs used in the ADR

2.4 ADR累及系统/器官和临床表现

参照世界卫生不良反应术语集，按累及器官或系统进行分类。ADR累及了全部系统，其中以皮肤及皮肤附件、胃肠系统和全身系统损害比例较高，分别为181例（54.19%）、96例（28.74%）和28例（8.38%）。见表4。

2.5 ADR位居前10位的药品种类

本次统计的ADR中排名前10位的药品及不良反应表现如下，其中注射用乳糖酸阿奇霉素排名首位，占总报告比例33.23%。具体见表5。

表4 ADR累及系统/器官及其临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADR and its clinical manifestations

表5 ADR涉及药品前10位及发生例数、构成比统计情况Tab 5 ADR related to the top 10 drugs and the number of occurrences, composition ratio statistics

2.6 ADR报告给药途径、程度分级、转归情况

ADR给药途径中，静脉滴注304例（91.01%），口服给药途径20例（6.00%），其他给药的方式包括气雾剂4例，皮下注射1例，泵内注射1例，肌肉注射2例和外用2例：ADR程度分级如下：一般327例（97.90%），严重的7例（2.10%），新的一般不良反应50例（14.97%），新的严重不良反应4例（1.20%）；ADR转归结果：好转246例，痊愈84例，未好转3例，不详1例，总体好转率为98.80%。

3 讨论

3.1 ADR涉及的药品种类分析

儿童更容易发生药品不良反应，原因如下：1）与儿童本身的生理特点有关；2）药品的临床试验主要在成人中开展，药品说明书中缺乏儿童用药的详细说明，存在用药安全隐患。

在表2中，报告的中药引发不良反应较多，提示中药特别是中药注射剂对于儿童的应用安全性方面还需谨慎，因为中药注射液多为复方制剂，有效成分不明提纯困难，而且许多注射剂与溶媒配伍后的不溶性微粒明显增多，易引起ADR的因素较多，且药品说明书的内容描述简单、不利于临床合理用药指导。有研究显示，综合医院临床上80% ～ 90%的中药处方是西医医师开具[7]，由于大部分西医师的中医理论知识欠缺，对中医思维的辨证施治了解较少，在开具中药处方时容易造成药证不符、失当配伍、超剂量使用等问题。对于易过敏体质的儿童应用中药注射液需加强不良反应的用药监护，避免选用不良反应较多的中药针剂，能口服代替尽量避免注射，以保障儿童用药安全。

3.2 超说明书用药不同类型分析

现在儿童超说明书用药现象是普遍存在且不可避免的[8]，但它存在有一定的合理性，而且目前尚无法律、法规针对其进行规范。需要国家出台相关法律政策，完善儿童专属药品的研发和激励的机制，不仅需要从多角度促成规范化的流程，而且要从学术、管理和应用等多层面共同进行管理，来促进儿童超说明书用药的合理化，保障儿童用药安全。

表3结果显示，无儿童用药信息，如注射用单磷酸阿糖腺苷，说明书只有成人的剂量，没有给出儿童的剂量。那么儿童在临床应用中给予了成人剂量，必然会出现难以预料的不良反应。而且该药作为抗DNA病毒的药物，临床上对引起支气管肺炎，疱疹性咽峡炎和手足口病等RNA病毒引起的疾病也都在滥用，导致儿童承受了很多不该承受的用药风险。超适应证用药中，如注射用七叶皂苷钠治疗患儿腹痛，丹参川芎嗪注射液治疗过敏性紫癜等，在临床指南或者专家共识上是没有应用依据的，而且还对儿童的肾功能损害明显。但是也有部分药品超适应证用药是合理的，如降高血压药ACEI类和ARB类用于治疗紫癜性肾炎[9]，因其有降低蛋白尿的作用，所以是紫癜性肾炎指南推荐可常规使用的。

3.3 ADR累及系统/器官及临床表现分析

由于皮肤是人体最大的器官，有丰富的免疫效应细胞，易发生变态反应，根据药品不良反应与药理作用的关系分型，它属于质变型异常中的变态反应，其特点是非预期性，时间关系明确，且皮肤系统浅显易见，常伴瘙痒、皮疹和过敏等，表现直观容易判断。对于儿童患者大多数语言表达能力不足，不能说出用药后的异常反应，作为儿科的医护人员需仔细甄别，对于易引起不良反应的药物，提前告知家属可能出现的ADR，提醒患儿家属注意观察[10]。

3.4 引发ADR排名前10位的药品分析

由于儿童抗菌药物的选择相对较少，对于有耳肾毒性的氨基糖苷类、对牙齿骨骼有沉积的四环素类和对软骨发育有不良影响的喹诺酮类等都不宜选用，从而导致β-内酰胺类和大环内酯类抗菌药物在临床使用频率较高，进而其ADR发生率也高。阿奇霉素属于大环内酯类的抗生素，主要用于治疗呼吸系统感染，针对引起儿童社区获得性肺炎感染的支原体、衣原体有良好效果。虽然阿奇霉素的局部血管刺激性和胃肠道反应较常见，但因其抗菌谱广、无需皮试而成为青霉素、头孢类过敏患者良好的替代品。

综上，通过对334例儿童ADR的特点及其超说明书用药使用分析，表明超说明书用药在儿童身上ADR的发生率较高，尤其应引起临床医生注意。建议医护人员在用药之前应详细询问患儿的既往史，过敏史等，并和患儿家属做好沟通，提前告知用药可能的风险，在保证药物安全有效前提下，尽量减少儿童药品不良反应的发生。针对我院儿童超说明书用药现象较为普遍，建议从以下两个方面着力：一方面希望临床医生在选择超说明书的药品时查询更多的循证证据，确保没有更安全的药物替代，以更好的保障儿童用药安全；另一方面建议国家出台相关政策、法规或指南以规范药品的超说明书使用，以减少儿童用药风险。