老年非瓣膜性房颤病人血浆BNP水平及其对左房附壁血栓的预测价值研究

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心房颤动是老年心血管病病人常见的心律失常， 近年来房颤的发病率不断升高，老年人的房颤发病率可达3%～5%，高于其他年龄段人群[1]。体循环栓塞特别是心源性脑卒中是房颤严重的并发症，美国2014年发布的房颤管理指南指出，房颤病人的脑卒中风险是普通人群的5倍，房颤病人的脑卒中较非房颤病人的脑卒中、病死率及致残率更高[2]。研究发现非瓣膜性房颤病人的大部分血栓事件与左房附壁血栓有关[3]，房颤导致心房内血栓形成的机制尚未完全明确，发生原因复杂，大量研究表明血栓的形成是内皮细胞的损伤、炎症反应，血小板功能以及血流动力学等多种因素改变的综合作用下发生的。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分系统可以很好地预测房颤发生血栓栓塞的风险，但是在实际临床工作中，老年非瓣膜性房颤病人应用华法林进行规范化抗凝治疗的比例极低[4]，究其原因一方面可能与老年病人用药依从性差，另一方面以上评分系统中的指标都为定性的指标而被临床医生所忽视有关。近年来随着对房颤病人的血栓前状态研究的不断深入，发现左房扩大、C反应蛋白(CRP)和B型脑利钠肽(BNP)增高都是房颤血栓前状态的重要风险因子。本研究通过定量分析BNP和CRP与左房附壁血栓的相关性，可能会为预测老年非瓣膜性房颤病人发生血栓事件提供更为方便可靠且无创伤性的定量指标，为老年非瓣膜性房颤病人给予规范化的抗凝治疗提供有力依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续选择2015年1月—2016年12月在沈阳医学院附属第二医院心内科和老年病科住院的老年非瓣膜性房颤(NVAF)病人204例，年龄65～83岁。根据经食管超声心动图检测有无左心房附壁血栓分为血栓阳性组与血栓阴性组。纳入标准：根据美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)与美国心率学会(HRS)联合美国心外科学会(STS)发布的《2014年房颤病人管理指南》的诊断标准，入选持续性房颤和永久性房颤病人；年龄≥65岁。排除标准：接受规律华法林抗凝治疗的房颤者；阵发性房颤者；器质性瓣膜性心脏病者；因急性心肌梗死、体循环栓塞和缺血性脑卒中住院的病人。老年房颤组204例，男144例，女60例，年龄65～83岁。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 记录病人的年龄、性别、既往疾病史。实验室检查包括血常规，凝血六项，全血生化肝功能、肾功能、血糖、血脂检查。

1.2.2 血浆BNP、D-二聚体和CRP检测 所有房颤病人行TEE检查同时，在空腹状态下采集静脉血标本，采用化学发光免疫法测定血浆BNP水平，采用酶联免疫法测定CRP浓度，采用荧光免疫法测定D-二聚体浓度。

1.2.3 经食管超声心动图检测 所有房颤病人均采用PHILIPS iE33彩色多普勒超声诊断仪(TEE探头，频率3.5～7.0 MHz)行经食管超声心动图检查，均排除检查禁忌证，受检者被详细告知TEE检查风险性后自愿签署知情同意书。检查前禁食、禁水4～6 h，检查时以2%盐酸利多卡因胶浆行咽部局部麻醉，充分麻醉后病人左侧卧位，将探头从口腔送至咽部，嘱病人做吞咽顺势将探头轻轻送入食管，探头到达距门齿距离为30～45 cm，显示完整的左心耳，通过多切面、多个角度可重复观察到附着在左心耳壁上边界清楚的团块状回声；与心腔血液声阻抗相似的为新鲜血栓(近期新鲜血栓为稍低回声)，确定是否有左心房附壁血栓形成。

采用PHILIPS iE33彩色多普勒超声显像仪，探头型号：S5-1，频率 2.5～3.5 MHz。采用经胸超声心动图检测左心室长轴切面、左房内径(LAD)及左室射血分数(LVEF)。超声心动图检查由固定的两名经验丰富的超声科医生完成。

1.2.4 非瓣膜性房颤病人发生卒中风险的评估方法 采用CHA2DS2-VASc评分系统，危险因素包括充血性心力衰竭；高血压；年龄65～74岁或>75岁；糖尿病； 脑卒中/短暂性脑缺血发作病史；血管病变和女性，其中脑卒中/短暂性脑缺血发作病史和年龄>75岁权重为2分，其余危险因素权重为1分，将每例病人的危险因素权重值相加计算CHA2DS2-VASc评分。充血性心力衰竭定义为临床症状性心力衰竭病史或LVEF<40%，血管病变定义为外周动脉疾病、复杂主动脉斑块或心肌梗死病史[5]。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 血栓阳性组充血性心力衰竭病人比例高于血栓阴性组(P=0.02)，CHA2DS2-VASc评分、血浆D-二聚体、BNP水平和LAD均显著大于血栓阴性组(P<0.05)，左房血栓阳性组LVEF小于血栓阴性组(P=0.04)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

注：eGFR为肾小球滤过率；Scr为肌酐

2.2 两组Logistic回归分析 在单因素Logistics回归分析中，BNP(OR=2.18，P<0.05)、D-二聚体(OR=1.43，P<0.05)、LAD(OR=4.89，P<0.05)、充血性心力衰竭(OR=1.79，P<0.05)和CHA2DS2-VASc评分(OR=3.53，P<0.01)，以上指标与左房附壁血栓形成具有明显相关性；将单因素分析中P<0.1的变量引入多因素Logistic回归分析，结果显示BNP(OR=1.16，95%CI1.05～4.24，P=0.02)和CHA2DS2-VASc评分(OR=2.19，95%CI1.55～6.45，P<0.01)具有统计学意义。而充血性心力衰竭(OR=2.68，95%CI0.93～5.25，P=0.08)、CRP(OR=1.43，95%CI0.85～3.99，P=0.17)， D-二聚体(OR=1.03，95%CI0.74～7.38，P=0.48)和LAD(OR=4.89，95%CI0.46～5.56，P=0.73)，无统计学意义。详见表2。

表2 房颤病人左房附壁血栓的多因素Logistic回归分析

2.3 房颤病人发生左房附壁血栓的独立风险因素的诊断价值 ROC曲线显示：血浆BNP 曲线下面积为0.801(95%CI0.731～0.871，P<0.01)，当约登指数[r=(灵敏度+特异度)-1]最大时，BNP最佳临界值为307.5 pg/mL(敏感度：86.4%；特异度：62.5%)。CHA2DS2-VASc评分曲线下面积为0.816(95%CI0.743～0.888，P<0.01)，均具有统计学意义。详见表3、图1。

表3 BNP和CHA2DS2-VASc评分的诊断价值评价

图1 BNP和CHA2DS2-VASc评分的ROC曲线

3 讨 论

房颤是老年人常见的心血管疾病，而且随着年龄的增加，房颤病人血栓性并发症的风险也随之增加，预后更差，特别是75岁以上的房颤病人相比于65～74岁的房颤病人具有更高的死亡率和不良心血管事件发生率[6]。研究发现老年非瓣膜房颤患者中左房附壁血栓阳性组的血浆BNP和D-二聚体水平以及明显高于附壁血栓阴性组。在单因素分析中，BNP、D-二聚体、LAD和CHA2DS2-VASc评分是左房附壁血栓的危险因素；而在多因素Logistics回归分析中，BNP和CHA2DS2-VASc评分是左房附壁血栓的风险因子。

房颤病人往往伴有内皮细胞的损伤、炎症反应，血小板功能以及血流动力学等多种因素改变。因此当发生左房附壁血栓时相应的生化标志物会发生相应的改变，对比两组数据发现血浆BNP，D-二聚体和左房内径大小具有明显差异，但CRP虽然血栓阳性组大于血栓阴性组，但无统计学意义。D-二聚体是反映机体凝血与纤溶状态的指标，慢性房颤病人血清D-二聚体水平会高于正常人群，提示可能处于血栓前状态或已形成难以辨认的微小血栓[7]。LAD的大小往往跟病人年龄和高血压等疾病因素有关，但LAD的增大会增加房颤的发生率，同时研究发现房颤病人的LAD明显大于非房颤病人，而且国内研究发现左房增大是房颤病人发生左房附壁血栓和血栓栓塞事件的高危因素[8-9]。

BNP是一种神经激素，当心脏容量或压力负荷增加引起心脏室壁张力增加，从而刺激心肌细胞分泌BNP。是常用的评价心力衰竭病人的生化指标，它的升高往往提示左室收缩和舒张功能的下降，而且和心力衰竭的严重程度明显相关。当房颤发生时，左房不能有效收缩，从而引起左心室充盈压增高及左房血流动力学改变[10]，房颤病人往往伴有血液的高凝状态，这些就是非瓣膜性房颤病人发生左房附壁血栓和BNP升高的病理生理基础。研究发现BNP不但是发生房颤的预测因子[11]，同时BNP水平对房颤病人并发脑栓塞具有早期预测诊断价值[12]，近期有研究发现BNP水平是血栓事件的风险因子[13]，但以上研究是根据血栓事件进行分组研究，具有一定局限性。Pant等[14]对261例房颤病人的研究虽然BNP水平与左房附壁血栓相关，但多因素分析显示BNP对左房内自发回声增强具有独立预测价值，而对左房附壁血栓没有预测价值，可能与该项研究中左房血栓阳性组病例数较少有关。然而近期的一项临床研究的结论[15]与本研究结果基本一致。

通过对比受试者ROC曲线下面积发现BNP为0.801，CHA2DS2-VASc评分为0.816，因此BNP水平具有预测左房附壁血栓的价值，当约登指数[r= (灵敏度+特异度)-1]最大时，BNP的最佳界值为307.5 pg/mL。本研究发现BNP水平不但是老年房颤病人发生左房附壁血栓的风险因子，而且可以作为左房附壁血栓客观和定量的预测指标，当BNP>307.5 pg/mL时结合评分系统可以对老年NVAF病人更有效的区分伴有左房附壁血栓的高危病人，为临床医生对老年NVAF病人的抗凝治疗提供有力的依据。

本研究也有一定局限性，因左房附壁血栓阳性组病人相对较少，可能对研究结果有一定影响。其次研究中未纳入阵发性房颤病人，因为阵发性房颤病人房颤发生的时间难以预测，而且阵发性房颤对于BNP水平的影响未知，有待进一步研究。