妊娠早期联合指标对子痫前期的预测

马 敬

（昆明医科大学第一附属医院 产科，云南 昆明 650032）

子痫前期（Preeclampsia,PE） 是妊娠期高血压疾病中一类严重危害母儿健康的高血压疾病，包括轻度子痫前期和重度子痫前期，其发病机制复杂，临床缺少有效的早期发现和筛查的方法。孕早期筛查是孕期检查中较为重要的环节，寻找价值较高的相关指标联合预测PE，将为预防和干预PE的发生提供参考[1]。本研究在妊娠早期收集孕产妇病例资料、体格检查和血清生化指标，并进行联合分析，提出预测和筛查子痫前期的方法。

对象与方法

一、一般资料 选取2013年1月-2015年12月在昆明医科大学第一附属医院产科行产前检查并在本院分娩的孕产妇，随访至产后3月。孕产妇在首次产检时（11-13+6孕周） 纳入本次研究，属回顾性队列研究。在符合纳入研究标准的925人中，118人发生子痫前期，其中73人发生轻度子痫前期，45人发生重度子痫前期。排除标准：多胎妊娠、胎儿严重缺陷/非整倍体引产；＜24孕周胎死/流产或因社会因素终止妊娠。选取同期住院无任何合并症和并发症孕产妇807名为正常对照组。

二、研究方法 在孕产妇首诊（孕14周以前）行基本资料和病史采集：姓名、年龄、种族、受教育年数、孕产次数、末次月经、孕龄、此次妊娠受孕方式、产科病史、既往内外科疾病病史、有无妊娠合并症或者并发症、药物使用（抗高血压药、阿司匹林、类固醇、胰岛素等）、家族史（糖尿病、心血管疾病、妊娠期高血压疾病、遗传病等） 等。孕14周前产科首诊时进行体格测量：体重（Kg）、身高（cm）、血压（左右上臂，2次，休息坐位平静状态下，间隔4h以上）。计算体重指数（body mass index,BMI）=体重（kg）/身高(m)2，平均动脉压（mean arterial pressure,MAP） =舒张压+（收缩压-舒张压） /3。11-13+6孕周OSCAR筛查血清采集，分别检测β-人绒毛促性腺激素（free beta human chorionic gonadotropin，β-hCG） 浓度（化学免疫发光法检测，IU/L）、PAPP-A浓度（化学免疫发光法检测，IU/L）和InhA浓度（化学免疫发光法检测，pg/ml）。检测值转化为中位倍数值（MoMs）并通过孕期和母体因素进行校正[2]。

三、统计学处理 采用SPSS23.0软件进行数据处理，计量资料以均值±标准差（±s） 的形式表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%） 表示，组间比较采用χ2检验。多因素logistic回归模型探究指标与PE的相关性；采用ROC曲线评价预测效能，并计算曲线下面积（area under curve，AUC）及其95%置信区间（CI）、标准误和P值；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、子痫前期和正常对照组的病例特点

见表1，正常组、mPET和sPET组平均年龄分别为 （30.07±4.24） 岁、 （31.22±4.79） 岁和（30.62±5.66）岁，无统计学差异；但高龄产妇比例分别为：14.6%、27.7%和22.6%，2组间比较有统计学差异。初产妇比例在各组间无统计学差异。mPET和sPET组的平均受教育年限均＜正常对照组，差异有统计学意义。mPET和sPET组中有糖尿病病史者比例＞正常组，分别为4.4%、4.7%和1.1%，差异有统计学意义。mPET组中免疫病史比例0.6%，＞正常组和sPET组，差异有统计学意义。mPET和sPET组中既往有PE病史者比例均＞正常组，分别为2.4%、4.0%和0.3%，差异有统计学意义。mPET和sPET组中孕妇母亲有高血压病史者比例均＞正常组，分别为14.2%、14.8%和8.0%，差异有统计学意义。母亲DM病史比例在各组间无差异。正常组、mPET和sPET组BMI分别为（21.42±2.95） kg/m2、 （23.67±3.85） kg/m2和 （23.28±3.87）kg/m2，病例组均＞正常组，差异有统计学意义。正常组、mPET和sPET组MAP分别为（81.23±7.94）mmHg、（90.38±7.59）mmHg和 （89.73 ±9.3）mmHg，病例组均＞正常组，差异有统计学意义。

二、子痫前期和正常对照组的血请生化指标

11-13+6孕周OSCAR筛查检测β-hCG、PAPP-A和InhA浓度见表2。正常组、mPET和sPET组血清β-hCG MoM病例组与正常组相比无统计学差异。正常组、mPET和sPET组PAPP-A MoM分别为1.16±0.58、0.833±0.39和0.804±0.79，病例组均＜正常组，差异有统计学意义。正常组、mPET和sPET组InhA MoM分别为1.0039±0.99、1.3274±0.83和1.9576±1.02，病例组均＞正常组，差异有统计学意义。

三、联合指标预测子痫前期

对轻度子痫前期的预测如图1：log-odds of mPE=-10.036+2.945(if HBP史)+1.234(if既往PE史)+0.257(BMI)+0.53(MAP)-1.714(per unit of log PAPP-A MoM)+2.012(per unit of log InhA MoM)。预测模型做ROC曲线下面积为0.874，95%可信区间0.826-0.922,P=0.025，灵敏度83.8%，特异度77.0%。

对重度子痫前期的预测如图2：log-odds of sPE=-8.436+1.134(if初产妇)+2.006(if HBP史)+0.206(BMI)+0.089(MAP)-2.2(per unit of log PAPP-A MoM)+2.228(per unit of log InhA MoM)。预测模型做ROC曲线下面积为0.889，95%可信区间0.843-0.935,P=0.023，灵敏度84.7%，特异度80.0%。

表1 子痫前期的病例特点

表2 子痫前期的血清生化指标

讨 论

妊娠期高血压疾病是妊娠期导致母儿不良预后的重要疾病，其中子痫前期的影响尤为严重。子痫前期可能存在2种类型，即胎盘型子痫前期和母源型子痫前期。胎盘型子痫前期可能主要由胎盘发育不良和子宫-胎盘灌注不足引起，多表现为发病时间早和严重的FGR等[3,4]。目前临床上有关子痫前期的预测研究主要围绕血管内皮功能紊乱及滋养细胞浅着床的机制而展开[5,6]。Azizieh[7]等的研究表明，在子痫前期孕妇中由于炎症反应及胎盘异常所引起的血管内皮细胞激活，会导致多种血清标志物的水平发生改变，其中有些标志物水平的变化甚至要早于临床症状的出现。子痫前期的高度异质性给疾病的筛查和诊治带来障碍，也使其机制研究面临结果重复性差、理论多元化的困境。对于这样一种本质上是综合征的复杂性疾病，需要利用规范的大型资源库数据，以“大数据”的思路进行其临床特征的细致分析，探寻客观而准确的临床分型方案。这对于疾病的分型预测、诊断、干预以及分子机制的阐明都是至关重要的前提。

图1 联合指标预测mPET的ROC曲线

图2 联合指标预测sPET的ROC曲线

PAPP-A时近年来发现的与妊娠期高血压疾病，尤其是子痫前期发病密切相关的血清标志物之一，是由胎盘合体滋养细胞层和蜕膜产生的一种大分子糖蛋白。目前国外已有将PAPP-A在临床上作为早孕期子痫前期预测的指标之一，许多研究提示PAPP-A在临床上可作为反映胎盘功能的一项参数指标，PAPP-A水平降低，导致IGF结合受体与IGF结合不足而引起胎盘发育不良和滋养细胞浸润不足，而胎盘发育不良和滋养细胞浸润不足是子痫前期发病的重要机制之一[8]。本研究中PET组PAPP-A低于对照组，这与其他研究结论一致[9,10]。PAPP-A水平在Logistic回归分析中也作为考虑因素被纳入预测公式，其对子痫前期的联合筛查有重要意义。另外，在重度子痫前期孕妇中血清PAPP-A水平要低于轻度子痫前期孕妇，且差异有统计学意义，说明PAPP-A不仅可作为预测子痫前期的发病指标，还可反映疾病的严重程度。

在妊娠期间，InhA由胎盘中的合体滋养细胞合成和分泌，能够调节胎盘滋养细胞的分化和浸润功能。有学者认为它与子痫前期的发病有关[11,12]。本研究显示子痫前期组孕妇血清InhA浓度均明显高于正常妊娠组，说明子痫前期组孕妇胎盘激素的合成和分泌可能处于失平衡状态，高浓度血清InhA可能是滋养细胞过度增生的结果；反过来，其又可影响母体血管调节能力，造成胎盘血供减少，进一步加重胎盘缺血和代谢障碍。本研究支持这一理论。因此，认为InhA是子痫前期发生的重要预测因子，对子痫前期的预测具有一定意义。

目前，国内外已将对妊娠期高血压疾病的早期预测作为一项重要的研究内容和挑战，各种报道层出不穷，但如何提高预测的敏感性和特异度，同时具有良好的卫生经济学效应，能像唐氏筛查一样，建立一种较为简便经济的，而又有较高敏感性的特异性的综合筛查方案，是产科医生们所希望的。在本研究中通过分析得出了对子痫前期的Logistic回归分析预测公式，对轻度和重度子痫前期的预测ROC曲线下面积分别达到0.874和0.889，已经具有一定意义的预测性，对进行及早和有效的子痫前期疾病预防以及有效干预及产前保健提供了良好的理论依据。