氨甲环酸联合肾上腺素减少TKA失血的临床观察

齐凡，徐培，杨进，刘震，齐巍

(霸州市第二医院骨外科，河北 霸州 065700)

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)可有效缓解疼痛、矫正畸形、提高重度膝关节病变患者的生活质量，但术中截骨、扩髓及止血带使用时间延长往往会造成术后大量失血，而需异体输血来改善患者的贫血状况[1]。氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)是一种有效的抗纤溶药物，与赖氨酸结构近似，可竞争性占据纤溶酶原上的赖氨酸位点，通过抑制纤维蛋白溶解而发挥止血作用。有研究[2]表明，无论静脉输注还是关节腔注射TXA均可减少TKA术后失血，但其单独应用仍难以达到理想的期望值。肾上腺素作为一种血管活性药，具有促进外周血管收缩以及血小板聚集等作用。近年来，有一些学者将低剂量的肾上腺素用于骨科手术来减少术后出血，取得了较好的疗效[3]。理论上讲，TXA与肾上腺素联合应用具有一定的协同作用，能更有效地减少TKA术后出血。基于对氨甲环酸和肾上腺素的止血机制及其适应证的把握，本课题组自2013年1月至2018年7月在TKA术中应用TXA与肾上腺素的混合液(鸡尾酒)治疗术后出血，取得了较为满意的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2018年7月霸州市第二医院重度膝关节炎拟行TKA术患者136例。纳入标准：a)符合人工TKA术指证：膝关节炎影像学改变；保守治疗不能有效缓解和改善；伴关节畸形及功能障碍；b)初次单侧TKA，年龄≥60岁；c)术前血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平和凝血功能正常，无血液系统及血栓疾病；d)患者或家属对治疗及试验方案知情同意并签署知情同意书。排除标准：a)合并心、肝、肾等严重基础疾病；b)凝血功能障碍、下肢静脉彩超异常或有血栓形成倾向；c)正使用抗凝药物或对抗凝药物过敏；d)TXA及肾上腺素使用禁忌患者。采用数字列表法将136例患者随机分为A组与B组，每组68例。本研究方案经医院伦理委员会审核。

1.2 手术方法 所有手术均使用后稳定型NexGen骨水泥型假体，由同一组外科医师完成。统一采用连续硬膜外麻醉和常规TKA手术方法操作，髌骨内侧关节囊入路，股骨截骨前上止血带，压力为患者收缩压+110 mm Hg。手术操作完成后放置引流管，缝合手术切口，绷带包扎后松开止血带。两组关节囊关闭后、止血带松开前向关节腔内注射不同止血药物，A组注射TXA 3 g(溶于50 mL生理盐水中)；B组注射TXA 3 g+肾上腺素0.25 mg(溶于50 mL生理盐水中)。

1.3 术后处理 两组患者术后12 h常规服用利伐沙班10 mg预防深静脉血栓和肺栓塞形成，1次/d，至术后15 d。术后1～5 d复查血红蛋白浓度，当血红蛋白低于70 g/L或出现明显贫血症状时及时输注异体血。嘱患者术后12 h开始下肢肌肉收缩、直腿抬高训练；术后2～3 d在助行器辅助下行走活动。如出现下肢明显肿胀或疼痛，则行血管超声检查明确有无静脉血栓形成。

1.4 观察指标 a)收集两组患者性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、术前血红蛋白、术前红细胞比容、术前D-二聚体、术前美国特种外科医院(the hospital special surgery，HSS)膝关节评分、术前膝关节活动度、术前血容量、术前大腿周径、术前小腿周径等基线资料。b)记录两组患者的手术时间、止血带应用时间、住院时间、直腿开始抬高时间、术后3 d大(小)腿周径变化率、术后膝关节活动度(术后1周、术后1个月、术后3个月)及术后3个月HSS膝关节评分等。腿周径变化率=(术后腿周径-术前腿周径)/术前腿周径。c)比较两组患者总失血量、术中失血量、隐性失血量、术后3 d血红蛋白下降值、术后3d红细胞比容下降值、异体输血率、皮下瘀斑面积>1%发生率。围术期总失血量=血容量×(术前红细胞比容值-术后红细胞比容值)[4]。血容量=K1×身高(m)×3+K2×体质量+K3[5]。K1=0.366 9(男)，0.356 1(女)；K2=0.032 2(男)，0.033 1(女)；K3=0.604 1(男)，0.183 3(女)。术中失血量=包扎纱布增加的质量+吸引器瓶中的液体量-术中使用的冲洗液量隐性失血量=围术期总失血量-显性失血量。显性失血量=术中失血量+术后可见失血量。术后可见失血量为伤口引流的液体量。d)记录两组患者手术切口感染坏死、血栓形成、药物相关不良反应等情况。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者在性别、年龄、身高、BMI、血红蛋白、红细胞比容、血容量、D-二聚体、HSS膝关节评分、膝关节活动度、大腿周径、小腿周径、手术时间、止血带应用时间、住院时间等基线资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者围手术期情况比较 两组患者手术时间、止血带应用时间、住院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)；直腿开始抬高时间、术后3 d大(小)腿周径变化率、术后膝关节活动度(术后1周、1个月、3个月)及术后3个月HSS膝关节评分比较差异有统计学差异(P<0.05，见表2)。

2.3 两组患者失血和输血情况比较 B组总失血量、隐性失血量、术后3d血红蛋白下降值、术后3 d红细胞比容下降值、皮下瘀斑面积>1%发生率均低于A组(P<0.05)，两组术中失血量、异体输血率比较差异无统计学差异(P>0.05，见表3)。

2.4 不良事件 两组患者术后均未发现切口感染坏死、深静脉血栓形成和症状性的肺栓塞以及血压骤升、心律失常等严重不良反应。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者围手术期情况比较

表3 两组患者失血和输血情况比较

3 讨 论

TKA大量失血不仅会影响患者功能恢复，延长住院时间和增加住院费用，同时往往需要异体输血，使感染风险增加，因此如何有效控制TKA围术期失血已引起骨外科医师的广泛关注。虽然近年来止血带、止血凝胶、抗纤溶药物、肾上腺素、术后关闭引流管、术后弹力包扎及关节冰敷等措施被应用于TKA围手术期，并在一定程度上降低了异体输血需求，但单独采用都难以达到理想的止血效果[6-7]。

目前已有研究[8]发现，在关节腔内注射TXA与肾上腺素的混合液能更有效地减低初次全髋关节置换术中隐性失血以及术后异体输血率。本研究将TXA和低剂量肾上腺素的混合液应用于TKA的止血治疗，结果显示，B组总失血量、隐性失血量、术后3 d血红蛋白下降值、术后3 d红细胞比容下降值均低于A组(P<0.05)，表明在TXA生理盐水溶液中加入一定量的肾上腺素实施关节腔内注射比单纯使用TXA的止血作用更为显著，特别是减少隐性失血的效果更为明显。但TXA与肾上腺素联合应用使异体输血率明显降低方面，考虑与本文研究对象总失血量较少以及本文异体输血的选择阈值(限制性输血策略)较低有关。本研究还显示B组皮下瘀斑面积>1%发生率明显低于A组，再次提示TXA联合肾上腺素减少隐性失血的作用要比单用TXA强。

TKA术可造成血管损伤，引起纤溶系统暂时激活和局部血流量增加，在一定程度上可降低血栓形成的风险，使术后失血增加[9]。TXA既是纤维蛋白的溶解抑制剂，也是纤溶酶原的激活剂，可通过阻滞纤维蛋白与纤溶酶链间构造、稳定纤维蛋白结构矩阵来发挥止血作用。由于TXA具有低廉的价格和超高的止血效价，近年来越来越广泛地应用于临床。肾上腺素是一种有效的血管活性剂，主要是通过收缩外周血管作用降低血流峰值和局部血流来减少出血量。止血带松开后血管血流增加，因此止血带松开前关节腔内注射肾上腺素可引起外周血管收缩，导致血流峰值降低。另外肾上腺素还可作用于α2-受体促进血小板聚集而达到一定的止血效果[10]。从理论上讲，肾上腺素促进外周血管收缩与TXA促进术后凝血具有一定的协同作用，因此两种药物联合应用减少出血的疗效要比单独用药更为显著。此外，本研究还显示两组直腿开始抬高时间、术后3 d大(小)腿周径变化率、术后膝关节活动度(术后1周、1个月、3个月)及术后3个月HSS膝关节评分有统计学差异(P<0.05)，说明TXA联合肾上腺素可减轻患者术后肢体肿胀，从而利于术后功能康复锻炼。有研究[11]在TKA术后不放置引流管的情况下，比较TXA单独应用和TXA联合肾上腺素应用于关节腔内注射的疗效，结果显示，与TXA单独应用相比，TXA联合肾上腺素应用组的总失血量、隐性失血量及术后患肢肿胀程度明显下降，与本研究结果基本一致。

由于TXA抑制机体纤溶系统，是否会增加下肢静脉血栓的发生风险是人们一直担心的问题。有研究报道肾上腺素可能引起皮肤切缘坏死、血肿、静脉血栓、血压升高等不良反应[12]。但已有多项研究证实，关节腔内单纯使用TXA或肾上腺素均可减少TKA后失血并降低异体输血率[13]，但不会增加下肢静脉血栓、切口感染、愈合延迟等不良反应的发生率[14-16]。本研究两组患者术后均未发现切口感染坏死、深静脉血栓形成和症状性的肺栓塞以及血压骤升、心律失常等药物相关不良反应，提示TXA与肾上腺素联合使用的安全性。

综上所述，在止血带松开前关节腔内注射TXA与肾上腺素减少TKA术后失血的效果明显优于TXA单用，且无严重的不良反应，但TXA与肾上腺素的最佳剂量还需大样本的进一步研究。