经皮肺穿刺诊断肺透明变性肉芽肿病一例

吴冠楠 袁冬梅 曹鄂洪 顾晓凌 姚艳雯 吕镗烽 宋 勇

肺透明变性肉芽肿病或译作肺玻璃样变性肉芽肿病(pulmonary hyalinizing granuloma, PGH)是少见的肺部结节性疾病，既往文献也多为个案报道。本文回顾文献并结合本中心的1例肺透明样变性肉芽肿病患者的临床表现、诊治经过、随访表现等，探讨肺透明样变性肉芽肿病诊断及治疗、预后。本例患者为国内医疗机构第6例报道，也为唯一1例由经皮肺穿刺病理确诊、有明确随访资料的病例。

临床资料

患者男，43岁，从事齿轮生产加工工作，无吸烟史，曾有血小板减少性紫癜病史，外院骨髓穿刺检查未见异常。此次因体检示双肺结节2年余、抗痨治疗7个月余，于2016-03-21至我院就诊。患者入院前分别于2013年7月及2015年7月两次体检查胸片均可见肺部结节影，因影像学资料丢失，病灶变化状况不详，期间无咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、胸痛、消瘦、乏力、盗汗等不适，2015-07-29于胸部专科医院查胸部CT示两肺多发斑片状结节影，见图1。血PLT 9×109/L，血沉、血内毒素检测、血真菌G试验、抗O抗体、类风湿因子、血自身抗体、血肿瘤标志物、血抗结核抗体均为阴性，纤维支气管镜见“两肺支气管管腔内大量白色痰栓附着管壁，左肺支气管各段管腔狭小，左上叶黏膜肥厚充血、分嵴增宽”，送检纤支镜刷检、灌洗液培养、灌洗液结核DNA均为阴性，期间查痰结核杆菌DNA为1.07×104/L，考虑结核可能。2015-08-04开始口服乙胺丁醇、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺四联(HRZE)抗结核药物标准治疗。2015-11-06(HRZE治疗约3个月后)及2016-03-15(HRZE治疗约7个月后)分别复查胸部CT均提示肺部病变较前无明显变化，故于2016-03-21至我院就诊。入院时患者仍无明显不适，入院查体示耳后可触及1枚直径约1 cm圆形活动性肿物，质地较软，活动度可，余未见浅表淋巴结肿大及肺部阳性体征。主要外周血等检验结果，见表1。针对耳后软组织物行超声检查，CDFI未见彩色血流信号，考虑为脂肪瘤。在本院2016-03-22行胸部薄层增强CT，见图2，两肺可见多发小结节影，形态不规则，较大病灶位于左上叶，大小约21×15 mm，部分呈分叶状改变，部分结节可与胸膜相连，部分结节可见支气管及血管穿过，结节分布较均匀，增强后较大结节呈轻度强化；增强后两侧肺门、纵隔内未见肿大淋巴结或肿块。针对左上叶病灶行肺穿刺活检，见图3A，术后患者无气胸、咯血等并发症，经皮肺穿刺活检小标本病理如图3B、C所示，HE染色切片镜下见同心圆排列的红染纤维组织伴淋巴细胞浸润，病理报告示“增生变性的纤维组织中可见中等量淋巴浆细胞浸润”，免疫组化标记结果为：淋巴浆细胞CD3 (+)、 CD43 (+)、CD79a (+)、 CD20 (散在+)、 Ki-67(2%+)。全身PET/CT扫描如图3所示，两肺结节FDG代谢不同程度增高且分布不均，以左上叶结节最明显，该处病灶FDG可见明显偏侧性分布，SUVmax=3.8。考虑患者既往血小板减少性紫癜病史及肺穿刺病理中淋巴浆细胞浸润等，后予以行骨髓穿刺活检，病理示“多量粉染无定形物中见少量造血组织”。本例经科内专家讨论后认为符合PGH诊断，建议出院后定期随访，约6个月后门诊复诊无异常，2017-11-29(距本院前次胸部CT约20个月)患者再次至我院复查胸部CT，见图4，两肺多发结节影较2016-03-22基本相仿，无明显进展或缩小证据，这与PGH临床特征相符。

表1 主要阳性结果及有鉴别意义检验结果列表

注：a>100 pg/ml表示阳性，患者我院查该结果为阳性，但外院为阴性；b正常值上限为41.6%；c包括CEA、铁蛋白、CA19-9、CA125、CA15-3、TPSA、F-PSA、SCC、PGI、PGII、NSE、CA72-4、Cyfra21-1、S100、CA50、CA42-2；d包括抗核抗体、抗双链DNA抗体、胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体、抗蛋白酶3抗体、抗髓过氧化物酶抗体；e包括球蛋白总量、IgG、IgA、IgM、IgE、IgG4、免疫球蛋白κ轻链、免疫球蛋白λ轻链等

讨论

PGH为肺部罕见的结节性病变，多位学者在先后通过个案的形式报道了该病[1-2]，当时仅有胸部X线平片结果，随后更多的个案逐渐被报道，目前全球报道病例约100例，其中2000年以后约有40例。PHG患者一般临床表现轻微且特异性较差，部分患者可有干咳、胸痛、发热、气促、疲劳等不适，大部分患者仅体检发现肺部结节或肿块而就诊。该病多数表现为肺内或双肺多发实性结节，亦有肺孤立性结节报道，部分患者可累及肺外组织。已报到的多项个案显示发病年龄跨度较大，以成年人为主，平均年龄约43岁，无性别和种族差异，国内已报道5例患者的年龄分别为17、43、56、62和63岁[3-7]。本例患者为43岁中年男性，体检发现肺部结节影，且确诊前肺部病灶已存在2年余，期间无明显不适，外院抗结核治疗效果不佳。

图1 患者就诊前多次外院胸部CT检查结果

图2 患者入院后胸部增强CT检查结果；注：箭头所指为肺穿刺所取病灶，周围可见小血管增强

图3 患者CT引导下经皮肺穿刺及病理、PET/CT检查结果；注：肺穿刺病理为HE染色(×40)

图4 患者诊断前及随访胸部CT比较

影像学检查是PGH的主要依据之一，但PHG本身缺乏特征性的影像学改变，常表现为双肺多发结节影或肿块影，结节密度较低，直径可在0.2～15 cm，平均可在2 cm左右，少部分病例可为孤立性结节或肿块影，结节边缘清楚，有完整包膜，大约10%有斑点状钙化，空洞型病变十分少见，部分病例可有肺门及纵隔淋巴结增大[8]。病灶大部分局限于胸腔内，约20%的病例可见肺外器官累及[9]。既往关于PHG患者PET/CT检查中，病灶FDG摄取增高或正常均有报道，其中Khalid等[10]报道1例PHG患者两肺多发结节FDG摄取均明显增高，其中代谢最高的一个病灶SUVmax为4.5。本例患者经PET/CT等检查未见肺外器官累及，PET/CT可见病灶有不同程度FDG摄取增高，其中较大病灶SUVmax=3.8。尽管FDG代谢稍增高，但患者自2015-07-29胸部CT至2016-04-01 PET/CT期间多次胸部CT均未见病灶明显增大，出院后随访胸部CT也未见病灶增大，这也提示病灶为非恶性病变。

病理学诊断是PGH唯一确诊依据，病灶一般以肺实质的病变为主，部分少见的胸膜下结节可见胸膜结构，大体标本可见珍珠白或半透明蜡状切面，HE染色显微镜下可见片状排列或同心圆状排列的板层样纤维组织，小缺血性坏死灶比较常见，周围可见浆细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润，特异性较差，偶可见淋巴滤泡形成或嗜酸性粒细胞、巨细胞。刚果红染色和结晶紫染色可为局灶性阳性，但电子显微镜下可见电子致密的无定型物，这可与淀粉样变性鉴别[11]。病灶中细胞成分和胶原成分的比例在病灶不同阶段可有所不同。一般认为在早期阶段，病灶内以细胞成分为主，而随着时间延长，病灶内胶原成分逐渐增加，细胞成分较多的病灶在CT上可能伴有边界不清或进展较快等[12]。既往多数个案报道的病理标本均为手术标本，少有肺穿刺活检标本[13]，而本例患者肺穿刺标本病理同样可见典型的同心圆排列的红染纤维组织伴淋巴细胞浸润，Ki-67约2%，这提示细胞成分较少且增殖活性较低，这与患者病程相吻合，这表明经皮肺穿刺小标本病理诊断在PGH中同样具有较强的使用价值。

目前关于PHG的合并症的报道较多，涵盖了类风湿关节炎、多发性硬化、后葡萄膜炎、溶血性贫血、干燥综合征、原发性胆汁性、肝硬化、膜性肾小球肾炎等多种疾病，但尚无证据可证实这些疾病是PHG的病因或有内在相关性。本例患者曾有血小板减少性紫癜病史，但此次住院期间未见血小板减少及出血表现。既往关于PHG合并血小板减少性紫癜的报告共有3例，分别为30岁女性、40岁女性、39岁女性，本例为首例男性患者[14-16]。

PHG目前未见恶性或潜在恶性证据，对PHG尚无标准治疗，手术是可选择的方式之一，但也有术后复发的少见病例报道，部分临床医生建议对于患者口服糖皮质激素治疗，但尚缺乏足够证据显示该治疗可使患者获益。曾有个案报道显示，对于1例功能持续下降并合并狼疮的患者予以强的松治疗后患者症状明显改善[15]。PHG为缓慢进展性疾病，一般单发的PHG病灶进展更加缓慢，多发PHG进展相对较快，可伴随病灶融合和肺组织纤维化、肺功能下降等，最终可导致患者死亡。也有报道显示，病灶靠近肺门或纵膈胸膜时，胸膜纤维化的进展相对较快[12, 16-17]。国内1例尸检病例显示，PHG患者肺部病灶经30年进展后逐渐融合，约80%肺实质均为肉芽肿组织所填塞，该例患者最终死于严重肺心病和呼吸循环衰竭[4]。这些均提示PHG本身具有缓慢进展特征，但目前尚缺乏有效治疗手段。

本文报道了1例由CT引导下经皮肺穿刺病理诊断的、两肺多发病灶的PHG患者，诊断后经约20个月随访，患者肺部病灶无明显变化，进一步证实了诊断的可靠性，这提示针对PHG的诊断，若为单发结节，手术切除及术后病理示可以作为诊断和治疗的选择，但对于多发结节的PHG患者，经皮肺穿刺小标本病理同样具有较高的诊断价值。