甲减和亚临床甲减患者血清IL-2、IL-6、IL-8水平变化的研究

李红岩，刘 静，张靖宇，王洪生

(1.沧州医学高等专科学校医学技术系，河北沧州 061001；2.沧州中西医结合医院检验科，河北沧州 061001；3.沧州中西医结合医院甲状腺诊疗中心，河北沧州 061001)

甲状腺功能减退(甲减)是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足而致的全身代谢减低综合征，患病率为17.8%[1]，是临床很常见的一种自身免疫性疾病。亚临床甲减(亚甲减)是临床症状最轻的甲减[2]，患者没有甲减的症状与体征，但是血促甲状腺激素(TSH)升高。由于绝大多数亚甲减患者症状很少或者根本没有症状，临床上往往被漏诊、误诊。如果得不到及时诊断与治疗，非常容易转变为典型的甲减[3]。细胞因子与内分泌激素、神经递质等组成重要的网络系统，导致甲状腺疾病的免疫紊乱。目前对甲减患者的病理过程及始动因子等研究仍不明确[4]。本研究通过测定患者血清白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)的含量，分析其与甲减、亚甲减的关系，探讨在该病发病中的意义，以期为临床实践提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年3月至2017年12月在本医院甲状腺诊疗中心就诊的患者531例(男203例，女328例)为研究对象，经伦理委员会批准，分为两组：甲减组[255例，男97例，女158例，年龄21～70岁，平均(48.0±12.5)岁]和亚甲减组[276例，男106例，女170例，年龄21～70岁，平均(44.2±11.4)]岁。所有病例均为初诊病例，未接受任何治疗，经临床和实验室明确诊断为甲减和亚甲减。 同期选取体检中心健康体检者130例[男58例，女72例，年龄21～70岁，平均(45.3±12.5)岁]设为对照组，排除内分泌系统及非甲状腺的全身性疾病，甲状腺功能、血常规、肝、肾均正常。3组性别、年龄差异无统计学意义 (P>0.05)。具有可比性。

1.2方法 于清晨采集患者和健康体检者空腹静脉血4 mL，1～2 h后分离血清，-40 ℃冰箱保存，待测。采用德国罗氏公司Cobas e602全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂盒测定血清甲状腺功能五项指标：总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)；IL-2、IL-6、IL-8 采用ELISA双抗体夹心法测定，试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，严格按说明书操作，测定结果以pg/mL报告。

1.3诊断标准 甲减和亚甲减的诊断标准以《2008年中国甲状腺疾病诊治指南》为准。(1)甲减：具有甲减的症状或体征，同时符合FT3<2.8 pmol/L和(或)FT4<12 pmol/L，TSH>4.2 mIU/L；(2)亚甲减：TSH>4.2 mIU/L，FT3、FT4均在正常范围内。

2 结 果

2.1各组血清IL-2、IL-6、IL-8的测定结果比较 与对照组比较，甲减组IL-2水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，IL-6、IL-8水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；亚甲减组IL-2水平降低，IL-8水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。甲减组IL-2水平低于亚甲减组，IL-6、IL-8水平高于亚甲减组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组血清IL-2、IL-6、IL-8的测定结果

2.2甲减组血清IL-2、IL-6、IL-8与甲状腺功能指标相关性分析 甲减组血清IL-2、IL-6、IL-8与甲状腺功能指标进行相关性比较，IL-2水平与血清TT3、TT4、FT3、FT4负相关，IL-6、IL-8水平与血清TT3、TT4、FT3、FT4正相关，与血清TSH负相关，见表2。

2.3亚甲减组血清IL-2、IL-6、IL-8与甲状腺功能指标相关性分析 亚甲减组血清IL-2、IL-6、IL-8与甲状腺功能指标进行相关性分析，IL-2水平与血清TT3、TT4、FT3、FT4呈负相关，IL-6、IL-8水平与血清TT3、TT4、FT3、FT4呈正相关，IL-8水平与血清TSH负相关，见表3。

表2 甲减组患者IL-2、IL-6、IL-8与甲状腺功能指标相关性的比较

表3 亚甲减组患者IL-2、IL-6、IL-8与甲状腺功能指标相关性的比较

3 讨 论

细胞因子是一类具有多种生物学活性的激素样多肽，主要由免疫细胞产生，通过与各自的靶细胞表面特异性受体结合而发挥作用。其中，IL-2由T细胞亚群中的Th1细胞产生，能促进B细胞、T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)等分化增殖，提高机体的细胞免疫能力，是机体复杂的免疫网络中起中心调节作用的T细胞生长因子，其含量的高低在一定程度上可以反映机体T淋巴细胞的活化程度及机体免疫系统的状态[5]； IL-6是细胞因子的核心成员[6]，由Th2细胞、巨噬细胞、甲状腺细胞等产生，具有多种生物活性作用[7]，在炎性反应、免疫调节及自身免疫性疾病的发生中起重要作用；IL-8主要由单核细胞和巨噬细胞产生，是中性粒细胞的活化和趋化因子[8]，激活中性粒细胞溶酶体活性，参与机体的炎性反应[9]。当受到外来菌或病毒入侵时，机体免疫功能下降，体内细胞因子通过血液运输到机体各部，引起血液中IL-6、IL-8水平的升高。

大量研究发现，细胞因子与免疫调节、炎性反应密切相关。有学者研究发现，各型乙肝患者血清IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α水平升高，病情越严重升高越明显[10-13]。 任一帆等[10]报道，肺炎支原体肺炎患儿IL-6、IL-8水平明显升高，IL-6、IL-8参与了肺炎支原体肺炎的发病过程。常会娟等[11]的相关性分析发现TNF-α、IL-6 和 IL-8 水平及 T 淋巴细胞表达情况与大叶性肺炎患儿的病情密切相关。王东梅[12]发现慢性肾小球肾炎患者治疗前IL-6、IL-8升高。张广梅[13]报道了IL-6、IL-8是参与慢性阻塞性肺疾病气道炎症的最重要的细胞因子，IL-8起引发、维持甚至加重气道炎症的重要作用。有学者研究认为细胞因子密切参与了骨关节炎的发病，IL-6的表达水平与骨关节炎软骨的破坏程度密切相关[14-15]。

甲减属于自身免疫性疾病，在临床极为常见，自身免疫性甲状腺炎是导致甲状腺功能减退的最主要原因[16]。本研究发现，甲减组IL-6、IL8水平高于亚甲减组和对照组，亚甲减组IL-8水平高于对照组，提示IL-6、IL-8参与了机体的炎性反应，在亚甲减、甲减的发生、发展过程中具有重要作用。炎症的发生、发展很大程度取决于致炎因子和抗炎因子之间的平衡，提示在甲减、亚甲减的治疗过程中，应致力于抑制致炎性细胞因子的释放和促进抗炎性细胞因子的合成；两组IL-2水平均降低，从而导致T淋巴细胞免疫清除能力下降，而且会使机体免疫网络调节失衡，免疫功能紊乱，直接或间接影响甲状腺细胞的生长并引起分化异常，进而导致功能异常。因此，笔者认为IL-2水平降低对甲减和亚甲减的诊断有重要参考价值，可作为衡量甲状腺功能减退严重程度和预后判断的辅助指标。本研究还发现，甲减组、亚甲减组IL-2水平与血清TT3、TT4、FT3、FT4负相关，IL-6、IL-8水平与血清TT3、TT4、FT3、FT4正相关；甲减组IL-6、IL-8水平与血清TSH负相关，亚甲减组IL-8水平与血清TSH负相关，提示IL-2、IL-6、IL-8参与了甲状腺功能的调节，在甲减和亚甲减的发病中起重要作用。

IL-2、IL-6、IL-8参与了甲减和亚甲减的发生和发展，在一定程度上反映甲状腺功能状态的变化。监测患者血清IL-2、IL-6、IL-8的水平变化，对甲减和亚甲减的早期诊断、判断病情和监测治疗有重要价值。