自发性脑出血患者院内死亡或30 天内死亡的危险因素分析

谢吐秀，吕菁君，魏 捷，叶 璐

(武汉大学人民医院急诊科,武汉 430060)

自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH)作为临床上一种常见的出血性脑卒中类型，通常继发于高血压控制不佳，也可能继发于其他病因。其首发症状为头痛、呕吐和昏迷等，可并发脑疝、感染、消化道大出血、急性冠状动脉综合征和急性肾衰竭等，是致残率和致死率最高的神经系统急症。据统计，sICH急性期病死率超过40%，仅12%的患者在出血后1年能够独立生活[1]。然而，目前尚无证据表明血肿清除和止血治疗能在sICH急性期阻止病情进展和减轻脑损伤，其临床治疗依然是一个世界性难题。鉴于这些现状，亟需继续探讨sICH患者早期死亡的潜在危险因素和死亡原因，以更好地制订治疗策略。本研究旨在探讨影响sICH患者院内死亡或30 d内死亡的危险因素和死亡原因，以期为临床上评估sICH患者的病情、提高sICH的诊疗水平及改善患者预后提供思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年9月1日至2018年7月31日武汉大学人民医院急诊科首诊的201例自发性脑出血患者的临床资料。纳入标准：①符合2015年美国心脏协会联合美国卒中协制订的sICH的诊断标准[2]；②年龄≥18岁，患者为脑卒中首次发病或脑卒中复发，改良Rankin量表评分为0分；③发病至入院时间<24 h；④住院时间>24 h，病例资料完整，且配合随访的患者。排除标准：①蛛网膜下腔出血、肿瘤相关出血、创伤性脑出血和梗死后出血；②颅内动静脉畸形；③入院24 h内放弃治疗，自动出院或临床资料不完整者。

1.2研究方法 收集所有sICH患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病(高血压、糖尿病和脑出血个人史)、脑出血家族史、吸烟、入院格拉斯哥昏迷评分法(Glasgow Coma scale,GCS)评分、生命体征(体温、心率、呼吸频率和收缩压)、实验室检查(白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、随机血糖、白蛋白、血肌酐、高敏C反应蛋白、国际标准化比率、D-二聚体)、CT检查(幕下出血、血肿体积、破入脑室和中线移位≥5 mm)(使用ABC/2法评估血肿体积，A:轴位CT上出血最大横截面的长度；B:垂直长度测量该最大横截面的宽度；C:CT出血的总层面数与层厚相乘；血肿体积=A×B×C/2，血肿部位以小脑幕为分界，分为幕上和幕下)[3]。探讨sICH院内死亡或30 d内死亡的危险因素，分析比较sICH患者院内死亡或30 d内的死亡原因及与死亡时间的关系。

2 结 果

2.1影响sICH患者院内死亡或30 d内死亡的单因素分析 201例sICH患者中死亡59例，存活142例。死亡组脑出血家族史比例、吸烟比例、收缩压、白细胞计数、随机血糖、血肌酐、D-二聚体、血肿体积、破入脑室比例、中线移位≥5 mm的比例均高于生存组,而死亡组入院GCS评分显著低于生存组(P<0.05)；两组性别、年龄、高血压比例、糖尿病比例、脑出血个人史比例、体温、心率、呼吸频率、中性粒细胞、淋巴细胞、白蛋白、高敏C反应蛋白、国际标准化比率、幕下出血的比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2影响sICH患者院内死亡或30 d内死亡的多因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示，脑出血家族史、入院时GCS评分和血肿体积是影响sICH院内死亡或30 d内死亡的危险因素(P<0.05)，见表2。

2.3死亡原因与时间分布 201例sICH患者中死亡率为29.4%，死亡原因为脑疝、误吸、感染、急性冠状动脉综合征、消化道大出血、急性肾衰竭和恶性心律失常。按死亡时间统计，入院≤2 d内，死亡18例，死亡原因主要是脑疝所致的呼吸循环衰竭。入院3～10 d，死亡23例，死亡原因主要为脑疝所致的呼吸循环衰竭和急性冠状动脉综合征；入院>10 d死亡18例，死亡原因主要为脑疝和感染。见表3。

3 讨 论

目前，全球人口正在迅速步入老龄化，脑卒中的发病率和病死率也呈上升趋势[4]。Zhou等[5]调查了中国沭阳县危重病的发病和死亡情况， 发现sICH是入住 ICU 的危重患者的主要病因， 超过1/3的sICH患者需进行重症监护，入院7 d的病死率高达42.2%。而本研究结果显示入院30 d的病死率为29.4%，多因素Logistic回归分析结果显示，存在脑出血家族史、血肿体积大和入院GCS评分低是影响sICH患者院内死亡或30 d内死亡的危险因素。

表1 影响sICH患者预后的单因素分析

sICH:自发性脑出血；GCS：格拉斯哥昏迷评分；a为χ2值，b为t值，余为Z值；1mmHg=1.33 kPa

表2 影响sICH患者预后的多因素Logistic回归分析

sICH:自发性脑出血；GCS：格拉斯哥昏迷评分

表3 不同时间段死亡患者死亡原因分析

脑出血家族史是sICH患者院内死亡或30 d内死亡的危险因素之一。近年来的调查研究表明，出血性脑卒中患者的家族聚集现象已在某些群体被观察到(至少2名一级亲属脑卒中)，进一步研究发现他们在基因多态性方面均存在一些共性。有研究表明，高达40%的携带R544C突变的遗传性脑动脉病患者可能发生sICH[6]。现有的高水平证据表明编码载脂蛋白E的载脂蛋白Eε2和ε4等位基因携带者发生脑淀粉样血管病和复发性sICH的风险明显增高[7]。然而，Sawyer等[8]研究发现，载脂蛋白Eε2和ε4等位基因对不同种族人群患sICH的影响并不一样。如此等位基因是白种人发生sICH的危险因素，但在非裔和葡萄牙裔美国人中的作用较小。此外,还有多胺调节因子1和溶质载体家族25-成员44基因、四氢叶酸还原酶基因，以及与脂质代谢、炎症、止血和中枢神经系统微环境相关的其他基因也被证实与sICH的发生有关[9]。但sICH的大部分遗传学证据均来自相对较小的、同质的研究对象，目前尚缺乏大规模、多中心的临床研究来证实，且上述基因在sICH发病机制中的作用尚不明确，仍待进一步研究证实。

已有研究表明，较大的血肿体积是ICH患者早期死亡的危险因素[10]，本研究的研究结果与Volbers等[10]研究结果一致。脑出血不仅通过血肿对脑组织的直接质量效应引起原发性脑损伤，还可在数小时到数天中促进血肿周围脑水肿的形成，进一步增加血肿的质量效应，导致更为严重和持久的继发性脑损伤。血肿引起的神经元损伤是不可逆的，而由血肿周围脑水肿所致的神经元损伤是可逆的，使血肿周围脑水肿成为广泛关注的治疗靶点[11]。ICH后血肿周围脑水肿形成的潜在机制为在超急性期(即最初的几小时内)，由细胞毒性水肿和血凝块回缩产生的跨内皮渗透力驱动血清从血肿扩散到周围的脑组织；第二阶段(即最初几天)，凝血酶和补体级联反应的激活，引起过敏毒素的产生，膜攻击复合物介导红细胞的裂解和铁诱导血管源性水肿的形成以及中性粒细胞浸润；第三阶段，红细胞裂解和血红蛋白毒性介导延迟的血管源性水肿[12]。然而，有研究表明，更大程度的出血破入脑室会导致预后较差[13]，可能是因为这会影响脑脊液的循环，从而增加颅内压，引起中线移位，并促进脑疝形成。然而本研究结果表明，破入脑室和中线移位≥5 mm不是其早期死亡的危险因素。其可能原因为破入脑室后不久血肿压力降低；此外，入院后急诊手术可以引流血肿和脑脊液，从而缓解颅内高压。相对于以前的研究结果[13]，本研究的单变量分析显示幕下出血与早期死亡之间无相关性，这可能与样本量及样本人群等原因有关。

GCS评分作为目前临床上评价危重病病情严重程度最常用的手段和方法，被认为是死亡和严重残疾的预测因子。多项研究证实，较低的初始GCS评分可能代表较大的初始脑出血体积和较重的脑损伤，与sICH患者早期预后有很大的相关性[14-15]。本研究中，死亡组入院GCS评分明显低于生存组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析提示，入院GCS评分是sICH患者院内死亡或30 d内死亡的危险因素，即入院GCS评分越低，病情越严重，病死率也随之升高。有研究表明，在急诊科，sICH患者GCS评分下降与1周病死率增加4.4倍相关，30 d病死率增加1.8倍[16]。入院GCS评分为本研究评估sICH患者病情严重程度提供了重要依据，其优点在于数据简单易得，已成为多个sICH预后风险模型必备的项目。因此，较早发生意识障碍和更严重的症状可能表明脑组织损伤更大和死亡风险更高。

目前，关于sICH的院内并发症的研究较少。一项大型调查研究评估了2004—2013年美国的ICH住院患者并发尿路感染、肺炎、脓毒症、深静脉血栓形成、肺栓塞、急性肾衰竭和急性心肌梗死患病率的趋势，发现尽管sICH患者的病死率在过去十年中呈降低趋势，且sICH后并发脓毒症和肺炎的比例有所下降，但患者患急性肾衰竭和深静脉血栓形成的风险增高[17]。研究还发现，上述所有并发症均与住院费用增加和住院时间延长有关，而与sICH病死率的关系尚不明确[17]。本研究结果显示，在59例院内死亡或30 d内死亡患者中，有35例死于脑疝，11例死于感染，6例死于急性冠状动脉综合征，3例死于急性消化道大出血，2例死于恶性心律失常，急性肾衰竭和误吸各死亡1例。sICH患者的前3位死因为脑疝形成、感染、心血管急症，这与文献[18]报道一致。由于大脑某些特定区域的急性缺血性和出血性脑卒中可破坏心脏的中枢性控制，且神经系统疾病和心血管疾病之间存在共同的风险因素，因此脑卒中后一旦发生心血管并发症，通常会导致致命的和(或)不可逆转的结果，如突发的心搏骤停、急性心肌梗死、不受控制的心房颤动、QT延长、神经源性应激性心肌病和Takotsubo心肌病[19-21]。其可能机制包括下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，交感神经和副交感神经调节儿茶酚胺激增，肠道微生物群失调、炎症反应和微囊泡和微RNA的调节作用[22]。

sICH患者一旦发病，其病情将随着时间的推移不断变化，而在不同时间段其死亡原因也不同。本研究结果显示，sICH入院≤2 d，主要死亡原因是脑疝所致的中枢性呼吸、循环衰竭，而在入院3～10 d，脑疝所致的死亡比例仍较高，与急性冠状动脉综合征共同成为主要死亡原因。一项大型研究表明，33%的sICH患者在发病48 h内早期神经功能恶化，47%的早期神经功能恶化与30 d病死率相关，且大多数死亡发生在发病后10 d内[23]。脑疝是CT扫描中出现的无法控制的弥漫性脑肿胀或主要由单侧脑肿胀引起的质量效应，通常伴随中脑周围水池的闭塞，是sICH患者罕见且具有毁灭性的并发症，常导致脑干和脑神经功能障碍，需要立即诊断和神经生命支持。Putaala等[24]研究发现，4%的sICH患者在发病后2 d出现了严重心脏并发症，既往有心肌梗死或心房颤动史的患者发生此类事件的风险更大。Lee等[25]发现7.2%的sICH患者既往无心脏病史，却也并发了急性心功能不全，43%的患者出现了左心室肥厚，与急性心功能不全相关的院内病死率高达17.3%。入院>10 d，感染成为主要的死亡原因。有研究指出，在脑卒中的急性期后，受损的大脑可重塑外周免疫力，将外周免疫系统的功能状态由免疫激活转变为免疫抑制，表现为淋巴细胞减少，炎性细胞因子水平降低、单核细胞和淋巴细胞功能障碍和继发性淋巴器官萎缩，继而会增加感染的风险[26]。根据sICH患者死亡原因及时间分布的特征，在病情的不同阶段抓住防治的重点，可有效降低患者的病死率。

综上所述，应重视sICH患者预后GCS评分、血肿体积及脑出血家族史，根据sICH患者3个死亡高峰采取积极的干预措施，如实施必要地监测、急诊手术和气管切开等，可以更好地改善sICH患者的短期预后。