新一代插入式心电监测器对原因不明性脑卒中患者中心房颤动的检出研究

李延辉，Venkatakrishna Tholakanahalli，Selcuk Adabag，杨进刚，王仲，李剑明

缺血性脑卒中是致死、致残的主要原因之一[1]。经常规临床评估后仍有20%～40%的患者不能确定其脑卒中原因，临床上将这类患者称为原因不明性脑卒中，其人群年发病率约0.36‰[2]。最近一项大规模随机对照临床研究——CRYSTAL AF研究表明，原因不明性脑卒中患者应用插入式心电监测器（ICM）Reveal XT可明显改善心房颤动（房颤）的检出率，估计3年房颤检出率约为30%，而Holter的检出率仅3%[3]。新一代ICM Reveal LINQ不仅体积更小，而且采用了无线遥测远程监控技术以及新的P波滤波技术和房颤识别算法，2014年美国食品药品监督管理局（FDA）批准其应用于临床，2015年6月18日获得中国国家食品药品监督管理总局批准[4]。最近，Li等[5]对Reveal LINQ的临床应用进行了研究，目前尚无ICM Reveal LINQ在原因不明性脑卒中患者中的临床应用研究[6]。本研究旨在探讨ICM Reveal LINQ在原因不明性脑卒中患者中对房颤的识别准确性及检出情况。

1 资料与方法

研究设计：本研究是一项单中心、观察性临床研究，用于评价新一代ICM Reveal LINQ（美敦力，美国）在原因不明性脑卒中患者中对房颤的识别和检出效果。所有患者均在手术前签署了书面知情同意书。本研究得到美国明尼苏达大学退役军人中心医院伦理委员会批准。

研究对象：连续入选自2014年9月11日至2017年9月10日在美国明尼苏达大学退役军人中心医院植入新一代ICM Reveal LINQ的原因不明性脑卒中患者。原因不明性脑卒中定义为：不明原因的脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且伴有影像学脑梗死的证据。TIA的患者必须具备下列症状之一：发音或语言障碍、一个肢体的无力或偏盲。经过美国和欧洲指南建议的标准评估后脑卒中或TIA的机制未能确定视为原因不明。美国或欧洲指南建议的评估手段至少包括下列检查：（1）头颅磁共振成像（MRI）或计算机断层摄影（CT）；（2）12 导联心电图；（3）24小时心电监测（例如，Holter）；（4）经食管超声心动图检查；（5）头颈部有创或无创血管造影（CT或MR血管造影）或（6）＜55岁患者评估为促血栓状态[7]。ICM植入指征：（1）6个月内发生的、经头颅MRI证实的急性缺血性脑卒中或TIA；（2）经神经内科专科医生评估确定为原因不明性脑卒中或TIA[8]，在诊断原因不明性脑卒中时需进行经食管超声心动图检查和头颈部血管造影（MR或经导管），年龄＞55岁的患者可以经颅多普勒超声血管检查代替头颈部血管造影（有创或无创）；（3）经常规12导联心电图、心电监测及至少24小时Holter检查除外房颤病史。排除标准：年龄＜18岁、不具有完全民事行为能力和预期寿命＜18个月的患者。

植入装置、方法及参数设置：ICM Reveal LINQ系统的构成、远程数据传输、心律失常事件识别和预警以及Reveal LINQ LNQ11的植入操作，我们在以往的研究中已经介绍过[9]。ICM植入后的参数设置：QRS波振幅感知阈值设置为35 μV，心动过速的识别频率为150 次/min，心动过缓设定为连续4个R-R间期＞2 s，心脏停搏为R-R间期＞3 s，房颤识别类型设定为AF only，房颤识别敏感度设定为aggressive sensitivity，Ectopy rejection设定为 Nominal，心电图存储设定为All episodes。装置Reveal LINQ LNQ11可以每日自动向美敦力公司CareLink网络传输数据资料。美敦力公司CareLink数据中心向医生发送警示（alert）信息提示的情况包括：（1）患者触发（或者20 min内装置同时识别的发作）；（2）装置识别的心动过速（tachycardia）、心脏停搏（asystole）、心动过缓（bradycardia）及房颤；（3）房颤负荷超过临床医生设定的阈值；（4）心室率超过临床医生设定的阈值；（5）电池电量不足。CareLink数据中心整理报告的资料包括警示（alert）信息、事件（events）信息、患者触发的心电信息和汇总（summary）信息。汇总信息每30天一次，每3个月有一次90天的上述信息汇总。

Reveal LINQ的房颤自动识别算法：房颤识别算法主要是根据R-R间期和P波积分。Reveal LINQ在既往R-R间期识别算法的基础上增加基于P波积分的房颤算法，可以减少房颤的不恰当识别。此算法基于2 min的心电图记录，在一个2 min间期的心电图结束时被识别为房颤，则此2 min的心电图被存储，Reveal LINQ的自动无线传输功能在每天夜间自动传送当天最长房颤发作的最后10 s的心电图，但患者可以手动无线传输所有的心电事件记录。

随访和资料收集：患者于植入后2～4周首次门诊随访，分别于植入前、植入后和随访时收集资料。随访时间终止于2017年11月21日。观察指标和终点：（1）手术的安全性指标和成功率，包括有无感染及切口愈合等；（2）人工分析机器算法识别的房颤事件的原始心电图记录，确定机器算法识别房颤事件的正确率，机器算法识别的房颤事件的原始心电图由2名临床心脏电生理医师独立进行人工判读，如果两人判读结果不一致，由另外一名资深电生理医生判读；（3）原因不明性脑卒中患者持续时间大于6 min的房颤检出率及第1次检出时间。

统计学方法：所有数据通过SPSS 22.0统计软件包进行处理分析。所有资料两次重复录入数据库并进行逻辑校验和一致性校验。计数资料以频数和百分比表示；年龄以均数和标准差表示，随访时间以中位数和全距表示。对于房颤的检出率进行Kaplan-Meier生存分析。

2 结果

患者的一般资料及植入安全性：共入选23例患者，其中原因不明的脑卒中19例，TIA 4例；男性22例，女性1例；平均年龄（68±9）岁（46～83岁）。所有患者均获得手术成功，手术切口均为甲级愈合，无感染、血肿及其他并发症，所有患者手术出血量均小于5 ml。患者中位随访时间为369 （17～944） 天，随访期间未出现电池耗竭。随访过程中共4例患者的ICM被取出，其中1例因可疑的局部疼痛被外院取出，1例因检测到长时间心脏停搏并植入起搏器而取出ICM，其他2例因检测到房颤并且不再需要继续监测心律失常事件而取出。随访期间，2例患者死于其他疾病，其中1例死于慢性阻塞性肺疾病，另外1例死于LINQ植入后发现的恶性肿瘤；1例患者监测到症状性窦性停搏而植入心脏起搏器，1例患者监测到非持续性室性心动过速，1例患者监测到阵发性室上性心动过速；2例患者出现QRS波感知不足，1例患者出现QRS波过感知。

ICM对房颤的识别正确率及检出率：所有患者均能够正常传输接受心电记录信息，根据设定的参数发送警示信息和事件报告，每30天和90天发送汇总信息。全部患者共随访27人年，中位随访369 天期间，ICM共检出房颤事件293次，经人工校对核实的房颤事件62次，ICM对房颤的识别正确率为21.2%。随访期间共检出房颤患者5例（房颤负荷分别为0.1%、0.2%、2.3%、2.6%和5.1%），检出率为21.7%（5/23），每例随访患者的房颤年检出率为18.5%。患者1年、1.5年、2年、2.5年的累积房颤检出率分别为11.2%、19.2%、35.4%及56.2%，见图1。

图1 插入式心电监测器Reveal LINQ对原因不明性脑卒中患者中心房颤动的检出率

3 讨论

新一代ICM Reveal LINQ是Reveal XT的换代产品，体积小，仅7 mm×45 mm×4 mm，重2.5 g，使用寿命可长达3年，1.5或3.0 Tesla的MRI兼容。设备手册描述的适用指征为：（1）有心律失常高风险的临床综合征或状况的患者；（2）有提示心律失常的发作性头晕、心悸、晕厥和胸痛症状的患者。中国国家食品药品监督管理总局批准并注册的适应证为：（1）有临床症状或状况、处于心律失常风险增加状态的患者；（2）经历过短暂性症状、提示可能有心律失常的患者[4]。

Reveal LINQ在原因不明性脑卒中患者中的应用安全性：我们的病例全部成功植入Reveal LINQ，无明显并发症，与既往临床研究结果类似[7,10]。近期有研究表明，Reveal LINQ可以在处置室安全植入[11-12]。Reveal LINQ具有自动远程数据传输功能，可以提高事件检出及临床处理的效率[13]。我们的研究表明，所有患者均可以正常自动传输Reveal LINQ记录的信息，CareLink中心可以自动发送报警信息、事件报告和汇总信息，与文献报道一致[8]。

Reveal LINQ在原因不明性脑卒中患者中对房颤的识别准确性：我们发现，房颤机器识别算法的准确性只有21.2%。频发房性早搏是误识别为房颤的常见原因。近期研究报道，在1 106例原因不明性脑卒中患者中，Reveal LINQ对房颤发作的识别正确率为26%（720/2 807），对房颤患者的识别正确率为9%（87/223），持续时间越长的房颤发作，机器识别正确率越高，在原因不明性脑卒中患者检出的短于6 min的房颤正确率只有14%[14]。对房颤的识别正确率依赖于房颤的发生率、房颤发作的时间长短和设定的机器房颤识别的敏感性。目前房颤的识别算法基于R-R间期和P波识别积分[15]，新的房颤识别算法有希望能够改善对房颤的识别准确性。下一代产品TruRhythmTM在房颤识别算法方面有所改进，增加了人工智能技术。

Reveal LINQ在原因不明性脑卒中患者中对房颤的检出率：我们的研究发现，中位随访369天（1年）期间，Reveal LINQ对房颤患者的检出率为21.7%，每例随访患者的房颤年检出率为18.5%。随访期间1年及2年的房颤累积检出率分别为11.2%和35.4%。文献报道，原因不明性脑卒中患者中1年房颤的检出率为12.4%[16]，3年房颤检出率约30%。我们的结果与之相似。最近一项老年患者亚临床房颤研究入选了256例患者[入选标准：年龄≥65岁；左心房增大（容积≥58 ml或内径≥4.4 cm)或N末端B型利钠肽原水平升高≥290 pg/ml；具有下列指标之一：CHA2DS2-VASc评分≥2分、睡眠呼吸暂停、体重指数＞30 kg/m2；所有患者均无房颤或心房扑动病史]，16个月随访过程中，ICM检出的房颤（≥5 min）发生率为34.4%/人年，1年的累积房颤检出率为31%[17]。此人群较原因不明性脑卒中患者群有更高的亚临床房颤检出率，值得关注。有学者认为，心房心肌病作为房颤的病因并导致了脑卒中的发生[18]。

Reveal LINQ在原因不明性脑卒中患者中检出房颤的意义：流行病学研究表明，房颤与脑卒中事件相关联，且房颤的不同类型（阵发性、持续性、永久性）预示着不同的脑卒中发生率[19]。ICM检出的房颤的临床特征、预后和治疗均不明确。由于本研究例数少，无法勾画此人群的临床特征、预后及治疗。文献报道，对于此类患者，抗凝治疗有减少脑卒中的趋势[2]，目前的专家共识亦可提供参考[20]。LOOP研究将筛选6 000例高危患者（年龄＞70岁且有至少1个脑卒中危险因素），并观察在检测到的6 min以上房颤患者中口服抗凝药物对脑卒中的预防效果[21]。ARTESiA研究将比较阿司匹林和阿哌沙班对于ICM检出的房颤的治疗效果[22]。

总之，ICM Reveal LINQ在原因不明性脑卒中患者中的应用是安全的，其对房颤的识别准确性仍有待提高。但目前对于ICM检出的房颤的临床特征、预后和治疗均不明确，ICM在原因不明性脑卒中患者中的应用价值仍有待于更多的临床研究来验证，其在临床普及性应用仍宜审慎。本研究的局限性在于：（1）样本例数较小，此结果仍需更大样本研究予以证实；（2）入选人群以男性患者为主，可能无法很好地代表女性患者的情况，比如女性和男性是否有相似的感知灵敏度等；（3）没有对ICM检出的房颤的临床特征、预后及治疗进行研究。