二代测序技术在骨髓增生异常综合征临床诊断和治疗决策中的应用进展

杜云志，冯菁华，常春康

（1.上海金域医学检验所有限公司，上海 201321；2.广州金域临床基因组中心，广东 广州 510320；3.上海交通大学附属第六人民医院血液科，上海 200233）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是常见的髓系恶性肿瘤，主要特征为克隆性的无效造血，表现为造血细胞的形态学异常及外周血中血细胞减少、重复出现的遗传学改变以及转化为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的风险[1]。美国的肿瘤登记数据显示，美国每年的新发MDS 病例数＞10 000 例,在65 岁以上的人群中，每10 000 人中新发病例数高达75 例；而历年的统计数据显示，MDS 的发病率为（3.6～4.6）例/10 000 人。现有的数据显示，我国人群的MDS 发病年龄早于西方人群[49 岁比（65～73）岁]，同时我国人群的MDS 发病率低于西方人群[2-4]。

MDS 的临床异质性很强，现有的诊断和预后分层标准在临床实践中还存在一些困难和挑战。①仅基于形态学，有时很难作出诊断，因为有些病例缺少典型的形态学改变，而部分形态学改变也可能是由于营养因素或病毒感染等非MDS 的原因造成的。②在最新的2016 版WHO 淋巴和造血组织恶性肿瘤分类中，仍有一类暂时无法分类的型别（MDS-unclassifiable，MDS-U），这些患者的临床表现与MDS患者类似，但其原始细胞数目或形态学异常的细胞百分比未达到MDS 诊断标准，这一组患者仍有可能进展为MDS 或AML[1]。③目前，对于MDS 的预后评估主要是基于细胞遗传学，但由于技术的局限和分辨水平的限制，细胞遗传学不能检测出所有的遗传学改变，特别是点突变、移码突变和小的插入和缺失，并且不是所有细胞遗传学检测到的异常都有同样的诊断学意义。④目前的诊断流程是先通过骨髓细胞形态学和流式细胞仪分析，根据细胞遗传和分子病理的结果按照现有的分类系统将患者划入MDS、AML、意义未明的特发性血细胞减少、意义未明的发育异常、未知潜能的克隆造血以及意义未明的克隆性细胞减少[5-6]。而按照现有的诊断流程仍存在不能明确诊断的病例,特别是对于骨髓中原始细胞百分比＜5%的病例，缺乏诊断金标准。

在20 世纪70 年代之前，显微镜是诊断血液肿瘤的唯一实验室工具，人们仅根据细胞形态学对疾病进行诊断和分类。随着多参数流式细胞术、细胞遗传和分子生物学技术的发展及其在血液肿瘤诊断和治疗中的应用，血液肿瘤已进入了个体化治疗的时代。目前临床认为，肿瘤细胞是来源于人体的正常细胞，由多基因突变积累导致其出现异常的特性，因此分子水平的关键变化和特征更能反映疾病的本质。分子病理的检测结果可以用于肿瘤的精准诊断和分类，指导治疗方案的选择，为患者的预后提供宝贵信息。分子病理可以用于初诊以及疗效和微小残留病的监控。本文主要就分子病理的一些技术进行论述，尤其就二代测序的临床应用，以MDS 为例进行介绍，以助临床更好地选择分子病理检测项目，了解各种技术的用途及局限性，使医师能更好地解读和应用分子病理检测结果，为临床诊断和治疗决策提供有用信息。

二代测序技术的方法概况

相对于第一代的Sanger 测序法，二代测序技术是近十年来发展起来的新的分子生物学技术，其特点是通量高，可同时对多个基因、多个位点进行测序，可用于检测基因突变、基因重排、基因表达、表观遗传学改变等。

一、二代测序技术平台

随着高通量测序技术的发展和成本的降低，其临床应用前景越来越清晰，在过去的2 年中，美国食品和药品管理局已经批准了多个基于二代测序平台的诊断产品。2018 年9 月，Miseq 二代测序仪获得了中国国家药品监督管理局医疗器械注册批准，意味着我国的医院及其他医疗机构可采用其进行体外诊断检测。与此同时，多家国内公司研制的基于高通量测序技术的检测试剂盒也获得了国家药品监督管理局的批准，或已进入审批的后期阶段，这些都意味着二代测序技术的临床应用获得了我国监督部门的认可。

二、目前其他检测方法的不足

1.骨髓染色体核型分析：骨髓染色体核型分析是20 世纪50 年代发展起来的细胞遗传学技术，被广泛应用于血液肿瘤的诊断，费用低廉，也为临床医师所熟悉，已被列入多个临床指南中。目前，MDS 的预后风险评估也主要是基于细胞遗传学特征。但染色体核型分析耗时较长，有时会由于样本细胞的分裂能力欠佳，造成实验失败。MDS 患者中有接近一半是正常核型，但这类患者当中仍可能存在核型分析检测不出的点突变或移码突变，尤其是有诊断和预后意义的基因，如SF3B1、TP53、ASXL1、ETV6、RUNX1 和EZH2 等以及2019 年8 版美国国立综合癌症网络治疗指南中提示的基因[6-7]。

2.荧光原位杂交技术：作为核型分析的补充，该技术可以检测常见的大片段扩增、缺失及基因重排等，但对于核型正常的病例没有帮助。由于MDS 疾病的异质性，目前研究者发现的突变基因数目很多，已报道的突变位点也很多，需要一项高通量的分子检测技术来实现这个检测目的。

可见，临床在MDS 的诊断和治疗决策中需要越来越重视二代测序技术的应用。染色体核型分析可与二代测序检测同时进行，并可在治疗过程中使用二代测序方法对突变频率、突变类型和治疗效果进行监测。

对于分子诊断中用到的其他分子生物学技术，包括以聚合酶链式反应为基础的定量定性PCR、数字PCR、一代测序、二代测序技术及染色体微阵列技术，本文从检测的灵敏度、通量、能够检测到的变异类型及定性还是定量等方面进行总结及比较（见表1）。

二代测序技术在MDS 诊断、预后判断和治疗决策中的作用

MDS 是一类异质性很强的疾病，主要表现为血液系统中一系或多系血细胞的减少，并伴有骨髓中原始细胞形态学的异常，分子病理的检测结果不能单独作为诊断标准。分子病理的检测可以帮助排除良性原因,例如营养不良造成的循环系统中成熟细胞减少。理论上来说,营养不良引起的成熟细胞减少是不伴随有基因突变的。分子病理检测阳性但不满足其他MDS 诊断标准，提示存在克隆性造血。骨髓中幼稚细胞百分比达5%～19%是诊断MDS 的重要标准，而MDS 患者中如检测出AML 中的重现性染色体异常，即使骨髓中幼稚细胞的百分比未达到标准，也诊断为AML[1]。携带突变频率超过10%的病理性突变,并且体细胞突变数目超过2 个,突变基因包括剪切因子、RUNX1 或JAK2 对于髓系肿瘤的诊断有预测意义[6]。当存在一定的形态学证据，却不完全符合MDS 的临床诊断学标准，上述的阳性分子病理检测结果可以提供一定的支持性证据。2016 年WHO 及NCCN 2018 指南又增加了一些分子生物学的检测标准，有23 个基因明确列入指南可以辅助诊断，并提供预后信息（见表2）。需要注意的是，这些突变并不是MDS 特有的，也不是所有的MDS 患者都会检测到表中所列的突变，需要与其他临床信息结合起来进行综合判断。以下就MDS 中文献报道较多的、突变频率较高的基因进行归纳。

一、诊断、分型中的作用

二代测序技术检测出的基因突变信息也可以帮助医师对MDS 患者进行更好的诊断和分型。MDS 的诊断是一种排除性诊断，因为其临床表现与再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症等疾病有一定的重叠和交叉。多篇文献报道显示，这些疾病的突变基因有很大程度的重合，目前尚没有发现特征性的疾病特异基因。

二、预后中评估的作用

1.剪切因子3B1（splicing factor 3B1,SF3B1）：SF3B1 参与编码RNA 剪接,在MDS 患者中的突变率为20%～30%。SF3B1 基因突变与骨髓环状铁粒幼红细胞（ring sideroblast,RS）增多呈特异性相关，约80%的MDS-RS 伴有该突变，可用于辅助分型诊断。SF3B1 作为一个独立的预后因子，SF3B1 基因突变提示患者预后良好[8]。SF3B1 点突变标志着医学界第一次将分子水平的变化与MDS 的一个形态学亚型联系起来。研究表明，SF3B1 突变作为疾病发展过程中的早期事件，与疾病预后相关联；相反作为形态学检测标准的RS 比例反倒与疾病预后不相关[9]。2016 年WHO 分类系统中MDS-RS 被列为一个类别[1]。

表1 各种检测技术及特点

2.其他：现有的预后评分系统主要依据血常规检查、骨髓形态学分析及细胞核型分析，二代测序结果将对预后评分重新修正。例如TP53、ASXL1、ETV6、RUNX1 和EZH2 基因突变导致预后不良，以上任何一个基因的点突变都使MDS 的风险增加一级。如国际预后积分系统修订版定义的低危患者，如果出现以上任何一个基因突变，其风险评估即为中级[10-14]。

二、指导耐药

对于低风险和中级风险的MDS 患者、或高风险但不适合高强度化疗的患者，现有的临床指南推荐低强度的药物治疗，如氮胞苷、地西他滨、抗胸腺细胞球蛋白、环孢素或沙利度胺。甲基化相关基因突变的患者（TET2、DNMT3A、IDH1、IDH2）可能对去甲基化药物敏感[15-16]。在接受移植的MDS 患者中，携带TP53、TET2、DNMT3A 突变的患者总生存率较低[17-18]。对于没有5q 缺失的患者，采用来那度胺治疗的有效率只有25%，中位反应时间小于1 年。然而对有5q 缺失的患者，来那度胺的有效率达70%，反应时间长达2 年；有5q 缺失同时带有TP53 基因突变的患者，5q 缺失对药物疗效的预测价值有修正作用[19-22]。换句话说，二代测序技术分析得到的基因突变信息可以帮助选择治疗方案。

全部患者均顺利的完成了治疗,研究组的临床治疗有效率是97.8%(45/46),共有30例显效,15例有效,1例无效,对照组的临床有效率是82.6%(38/46),其中23例显效,15例有效,8例无效。研究组的临床治疗有效率比对照组高,结果存在统计学差异性(P<0.05)。研究组的不良反应率是8.7%(4/46),对照组不良反应率是23.9%(11/46),研究组不良反应率比对照组低,结果存在统计学差异性(P<0.05)。

三、测序基因

1.TET2：TET2 编码DNA 去甲基化酶，通常认为其是一个抑癌基因，突变常见于血液系统的肿瘤和淋巴瘤（20%～25%），被认为是肿瘤发生过程的早期事件，在未知潜能的克隆造血、意义未明的克隆性血细胞减少、MDS 和AML 中都有报道。因此，有研究认为对TET2 突变结果的解读应与其突变频率结合起来，高频率的TET2 突变对疾病的发生更有提示价值，并且应对与TET2 同时发生的其他基因和通路的突变予以关注并综合解读。TET2 基因突变与治疗效果间的相关性已有研究报道[7]，包括去甲基化药物治疗和骨髓移植的治疗方案，而笔者认为现有的证据级别尚不够强，不足以根据基因突变选择治疗方案。TET2 基因突变频率与治疗效果的定量关系并不好，因此不适宜作为微小残留病的监测指标。

2..ASXL1：ASXL1 编码表观遗传学通路中的一个染色体结合蛋白，在多种血液肿瘤和实体肿瘤中均有突变（15%～25%）。ASXL1 通常被认为是一个抑癌基因，突变形式主要是移码和无义突变造成的功能缺失。ASXL1 基因突变结果不能单独使用作为疾病的诊断标准。在预后方面，ASXL1 被认为是一个预后不良的独立因素，ASXL1 基因突变使MDS 的风险在原有基础上增加一级[7]。

3.EZH2：EZH2 编码一个表观遗传学通路中组蛋白的甲基化转移酶，在多种血液肿瘤和实体肿瘤中均有突变（突变率为5%～10%）。EZH2 突变形式为无义或移码造成的功能缺失，但在酶活性区域的重现性错义突变也值得关注，如Y646 位置的错义突变。EZH2 也被认为与预后不良相关，EZH2 基因突变使MDS 的风险在原有基础上增加一级[6-7]。全球多个制药公司均有以EZH2 为靶点的药物开发项目，例如美国的tazemetostat 目前已处于临床试验阶段,并已向美国食品和药品管理局递交了上市申请。EZH2 抑制剂与现有的治疗方案或免疫治疗方案联合的临床试验均值得关注。

4.SF3B1：SF3B1 编码剪切复合体的一个成分，该复合体识别剪切位点，去除mRNA 前体中的内含子，与SRSF2、U2AF1 和ZRSR2 都在RNA 剪切复合体中发挥作用。SF3B1也在姐妹染色体的融合和分离过程中发挥作用。SF3B1 突变常见于MDS 患者中，其突变率为20%～30%。突变形式多为错义突变，而不是无义或移码造成的功能缺失。SF3B1 基因突变与骨髓RS 增多特异性相关，约80%的MDS-RS 患者伴有该突变，可用于分型辅助诊断。SF3B1 作为一个独立的预后因子，SF3B1 基因突变提示患者预后良好[8]。2016 年的WHO 分类系统中，MDS-RS 被列为一个类别[1]。

5.SRSF2：其编码剪切复合体的一个成分，与SF3B1、U2AF1、ZRSR2 处于一个通路中。目前数据库中注释的该基因突变主要为错义突变P95，但此目录在不断更新[17]。

6.RUNX1：RUNX1 编码造血细胞分化过程中的一个重要转录因子，其突变常见于血液系统肿瘤，被认为是肿瘤发生过程中的重要驱动基因。其突变形式主要是移码和无义突变造成的功能缺失，以及基因融合。患者中如检测出急性髓系白血病中的重现性染色体异常，如t(8,21)RUNX1融合基因，即使骨髓中幼稚细胞的百分比未达到标准，也诊断为急性髓系白血病[1]。因为RUNX1 基因功能的重要性，其突变是影响患者预后的重要基因，该基因突变与MDS 预后不良相关[7]。

7.TP53：TP53 编码一个转录因子，后者整合来自上游的多种信号，在DNA 损伤和修复过程中发挥重要作用。TP53是最常见的肿瘤突变基因，其功能与其组织及细胞来源都有关系，被认为是肿瘤发生、发展过程中的守护基因。TP53常见的突变形式为功能缺失，但在MDS 当中的突变以错义突变为主,包括R248、R249、R273 和R282。TP53 基因突变与MDS 预后不良相关。TP53 基因突变状态对于MDS 的预后修正效果比较显著，在多篇文献中均有报道。TP53 基于突变与复杂核型相关，在复杂核型的患者中，约有55%的复杂核型患者携带TP53 基因突变。TP53 基因突变在继发和复发难治的病例中更为常见[18-22]。

总的来说,MDS 患者中发现的突变基因，除了SF3B1，多与不良预后相关，编码转录因子的基因如TP53 和RUNX1对于预后的影响大于编码表观遗传学通路和RNA 剪切通路的基因（见图1）。通常情况下，突变基因数目越多，预后越差。二代测序结果的解读需要综合基因变异类型和丰度、异常细胞的数目及免疫表型、克隆演化及治疗干预等信息。

现阶段二代测序技术应用于临床的方法学及规范

一、明确检测目的

在设计或选择二代测序的检测时，首先要明确的是检测的目的、需要诊断的疾病类型、检测使用的样本、需要检测的突变类型等。检测的目的决定了检测需要覆盖的基因的选择、测序的深度及生物信息分析的流程。如果检测的主要目的是临床实践，临床指南中明确的基因数目通常不是非常大，一个精心选择的小基因panel（＜50 个基因）即可满足需要。相反，如果检测的主要目的是为临床试验选择合适的患者，并带有科学研究的目的，包含上百个基因的panel 可能更为合适。血液肿瘤也需要评估肿瘤细胞含量，通过外周血中白细胞计数及流式细胞仪数据可以评估，这对于检测的灵敏度和解读突变频率有帮助。检测遗传性基因与肿瘤的体细胞突变所需要的测序深度是不同的，不同的突变类型、不同大小的缺失插入、拷贝数变异、基因融合所需要的生物信息学流程及参数也不同。从临床应用的角度来看，将5%的突变频率设为检测下限是合理的，但在检测微小残留病时，取＜1%的检测灵敏度是非常有益的。对于遗传性的纯合或杂合变异，最低30×的测序深度即可满足要求；对于肿瘤中的体细胞变异，要求1 000×的测序深度[24]。

二、方法学及检测质量控制

1.步骤环节：二代测序的步骤主要包括样本制备、文库制备、测序及数据分析4 个部分，而样本制备的步骤中，样本的类型、采集、储存都决定了提取的方法及质量。血液肿瘤常用的检测标本为骨髓或外周血，因此患者在接受过骨髓移植或输血后不应立即采样进行分子检测。对于MDS 这类全血细胞减少的疾病，强烈推荐用骨髓作为检测样本。建议疑诊为MDS 的患者，在初诊时应采集骨髓进行二代测序技术检测，样本采集量为1～3 mL，使用EDTA 抗凝管。在骨髓样本难以获得或质量不满足要求时，外周血样本也可以接受。样本应冷藏保存，在72 h 内送达实验室进行检测。文库制备以杂交捕获和多重扩增2 种方式为基础。二代测序的主流平台为Illumina（以合成为基础的技术平台）和Thermo Fisher（基于半导体技术的平台）。

2.方法学验证和质量保证：二代测序技术的高通量特点为其方法学验证提出了很大的挑战。二代测序的方法学验证需要覆盖打算检测的标本类型，验证突变类型、检测灵敏度下限，按照临床分子病理实验室的要求进行方法学的验证，并对验证方案和结果进行详细和规范的记录[25]。例如，一个用于检测骨髓样本的二代测序panel，如果打算用于检测血浆中的游离DNA，则需要对此样本类型进行验证，因为这2 种样本中的DNA 丰度和质量有着非常大的差异。TP53基因突变和缺失都是MDS 患者中常见的异常，一个二代测序检测对这2 种突变类型的检出效率和灵敏度可能并不相同，需要分别进行验证。

二代测序上机的原始数据通过生物信息分析识别变异，如果生物信息分析流程的建立、验证及监控出现问题，会造成检测结果不准确，进而影响患者的临床诊断和治疗决策。二代测序的生物信息学分析主要包括序列比对、变异识别、变异过滤、变异注释，以及按照临床意义对变异进行优先度排序并逐级报告。目前，用于二代测序生物信息分析流程的软件有商业化的、封闭的软件或组合广泛认可的、开源的分析模块。理想的临床实验室生物信息分析流程是自动化的，可提供合适的质量控制参数保证结果，是可靠的、准确的、可重复的及可追溯的[25]。

三、测序结果的报告规范及解读

1.结果报告：2017 年美国分子病理学会、美国医学遗传学会、美国临床肿瘤学会及美国病理学会联合发表的指南，推荐四类检测结果分类系统。第一类为强临床意义的变异；第二类为潜在临床意义的变异；第三类为临床意义不明的变异；第四类为良性或可能良性的变异[25-28]。

（1）第一类：归入第一类的变异通常有A 类和B 类的实验证据，A 类证据包括美国食品和药品管理局批准或医学指南中推荐对某一特定肿瘤类型的疗效和耐药有预测作用的生物标志物；医学指南中推荐的对特定肿瘤类型有诊断和预后价值的生物标志物。

（2）第二类：B 类证据包括高质量的临床试验研究中报道的对某一特定肿瘤类型的疗效和耐药有预测作用的生物标志物，并获得专家共识；高质量的临床试验研究中报道的对某一特定肿瘤类型有诊断和预后价值的生物标志物，并获得专家共识。归入第二类的变异通常有C 类和D 类的实验证据，C 类证据包括美国食品和药品管理局批准或医学指南中针对其他肿瘤类型的疗效和耐药有预测作用的生物标志物；用于临床试验入排标准的生物标志物；多个小规模的临床试验中报道的对某一特定肿瘤类型有诊断和预后价值的生物标志物。D 类证据包括经研究推断对治疗有指导价值的生物标志物；小规模研究或几例病例报道的单独或与其他结果结合起来对诊断和预后有价值的生物标志物。由此可见，文献、医学指南及大规模的肿瘤突变数据库仍是变异解读和分类的主要依据。这里就一个病例来说明变异的分类标准。63 岁的男性患者，其二代测序在TP53 的外显子区域检测出以下3 个变异，NM_000546：c.C215G（p.P72R），频率为47.3%；NM_000546：c.572_574del（p.191_192del），频率41.5%；NM_000546：c.C844T（p.R282W），频率45.2%。第一个变异在千人基因组（正常人群数据库）中有收录，是正常人群中常见的多态性，是良性变异，被归为第四类。第二个变异在正常人群数据库中没有收录,说明这个变异在正常人中罕见；在肿瘤体细胞突变数据库中有收录,3 例为神经系统肿瘤，1 例为生殖系统肿瘤，1 例为造血淋巴系统肿瘤，1 例为肾脏肿瘤，1 例为肝脏肿瘤，1 例为卵巢肿瘤，1 例为软组织肿瘤。此变异位于TP53 的DNA 结合区域，但不是与DNA 结合的关键氨基酸。文献报道中没有见到此变异与预后或诊断的关系。综合已有的证据，将其归为第三类，为临床意义不明的变异。第三个变异在正常人群数据库中没有收录，在肿瘤体细胞突变数据库中收录303 次。文献中有证据显示，肿瘤组织中此变异与TP53 的异常表达相关，与患者较短的生存时间相关，但该研究规模不大[22]。综合起来，将此变异归为第二类。

肿瘤基因组学发展迅速，变异的分类也需要不断更新。报告需要使用专业的命名和术语，要清晰地描述检测方法和局限性；建议要简洁，并与组织病理及临床发现相结合。临床检测实验室的二代测序结果报告是为临床服务的，报告内容围绕预防、诊断、预后和治疗的临床相关性和意义[26-28]。

小结及展望

与其他分子检测技术相比，二代测序技术的高通量优势非常明显，可同时检测多个基因的多个位点及多种突变形式，降低了对样本量的要求。精心设计及验证的靶向测序项目简化了医师对基因和项目的选择，靶向测序基因选择的灵活性可以满足不同临床需求，临床应用的空间很大。除了满足临床需求，二代测序产生的大数据有很高的科研价值，可以增加人们对疾病发生、发展的机制的了解，发现新的诊断预后和治疗的生物标志物，推动新的治疗的研究和应用。尽管国外已经进行过大样本的研究，我国的人群研究仍然可以发现新的特征。对我国人群和样本的测序结果进行解读，尤其是对临床意义还不明确的变异结果进行解读，需要我国人群的研究数据来解释。我国人群的遗传背景、生活方式及暴露的环境因素与西方人不同，使用目前常用的数据库对我国人群基因变异的注释和解读的准确性及可靠性会低于西方人群。将基因检测数据与结构化的病历资料整合起来，并对此大数据进行挖掘，会产生非常有价值的信息。这里想强调的是这样的大数据分析应该建立在高质量的、系统化的“knowledge base”而不是一个储存数据的“data bank”。随着免疫治疗药物PD-1/PD-L1 药物在全球上市，肿瘤免疫治疗逐渐占居了肿瘤治疗的中心位置。MDS 患者中的高基因突变率提示其可能表达多种肿瘤抗原，在此类患者或部分患者中使用免疫治疗可能会有效果。预测免疫治疗效果的生物标志物也是目前的研究热点。二代测序产生的肿瘤突变负荷的数据可以为临床试验设计提供依据。

SF3B1 第一次在分子水平上定义了一个MDS 亚型，人们也期待这样的分子标志物会越来越多，分子水平定义的MDS 亚型能够取代现在的关于肿瘤异质性的描述。现阶段肿瘤候选药物是国内外制药公司研发管线中最丰富的产品，这是多年基础研究积累的结果，分子水平上发现的基因突变为制药提供了丰富的药物靶点，同时部分获批的靶向药物也需要在分子检测的指导下使用。这包括近2 年国外获批的治疗AML 的FLT3 抑制剂midostaurin,IDH1 抑制剂ivosidenib，IDH2 抑制剂enasidenib，相应突变如FLT3、IDH1和IDH2 的检测方法也随之建立。测序数据的积累也让人们意识到，大部分的基因突变并不是疾病特异的，这为分子标志物指导下的“异病同治”提供了生物学基础，为药物的临床开发策略和临床试验设计提供了新的思路。篮子试验（basket trial）入组的患者包括不同的病理类型，但具有相同分子水平的改变，其是美国食品和药品管理局批准分子标志物指导的跨瘤种应用肿瘤药物的数据基础。相信二代测序技术作为指导MDS 精准诊疗的强有力的武器，会发挥越来越重要的作用。