清解扶正方联合mFOLFOX4方案治疗晚期大肠癌的疗效观察

华杭菊 ，林久茂 ，任丽萍 ，卢丽莎 ，朱晓勤 ，陈武进

（1.福建中医药大学附属人民医院肿瘤内科，福建 福州 350004；2.福建中医药大学中西医结合研究院，福建 福州 350122；3.福建省中西医结合老年性疾病重点实验室，福建 福州 350122）

大肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高，严重危害人类的生命与健康［1］。大肠癌目前治疗方法广泛多样，早期肠癌以手术治疗为主，晚期则以化疗、靶向、免疫治疗为主，化疗及靶向治疗可改善晚期肠癌症状，控制肿瘤生长，延长患者总生存期，但治疗副作用大，很多晚期肠癌患者因难以耐受各种副作用而失去治疗信心，进而拒绝积极抗肿瘤治疗。近年来，各种临床研究证实中医药联合化疗治疗晚期大肠癌，能预防和减轻化疗药物不良反应，提高肿瘤化疗疗效。本研究观察清解扶正方联合mFOLFOX4方案治疗晚期大肠癌患者临床疗效，现报告如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准 参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》［2］里中晚期大肠癌的诊断标准。

1.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中“癌毒内阻、脾胃亏虚”证型的辨证标准，症见腹部肿块，腹部疼痛，神疲乏力，恶心、呕吐，纳呆，舌暗红、上有瘀点，苔薄，脉细数。

1.3 纳入标准 ① 符合大肠癌诊断标准，组织学或细胞学确诊的不能手术切除、复发局部晚期或晚期结直肠癌者；② 年龄18～65岁；③ KPS体能状态（卡式 Karnofsky 评分）［4］≥60 分；④ 按照实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1 版）［5］，通过 CT 或者 MRI确定的可测量的病灶；⑤ 患者自愿并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ① 具有严重的急性感染或有伤口感染迁延不愈者；② 合并有严重的心肝肾功能异常、造血系统疾病、重度贫血等化疗禁忌证者；③二源肿瘤；④ 有明显肠梗阻症状者；⑤ 无法口服中药或对试验中药物成分过敏者；⑥妊娠或哺乳的女性；⑦ 依从性差，无法配合随访者。

1.5 一般资料 选取2018年1—12月福建中医药大学附属人民医院肿瘤内科收治的 “癌毒内阻、脾胃亏虚型”晚期大肠癌患者64例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各32例。2组性别、年龄及病种分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较（）

表1 2组一般资料比较（）

组别对照组观察组n 男 女 病种分布32 32 16 18 16 14年龄50.54±8.54 53.88±7.68结肠癌18 17直肠癌14 15

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 予肠癌标准治疗方案mFOLFOX4进行化疗：奥沙利铂（OXA，江苏恒瑞医药股份有限公司），85 mg／m2，静脉滴注，第 1 天；左亚叶酸钙（CF， 江苏恒瑞医药股份有限公司），200 mg／m2，静脉滴注，第1天；5-氟尿嘧啶（5-FU，天津金耀集团有限公司），2.4 g／m2持续静脉泵入 46 h，2周 1次，连续化疗3周期为1个疗程。

2.1.2 观察组 在对照组治疗基础上联合清解扶正方治疗，药物组成：炙黄芪30 g，党参30 g，白花蛇舌草 30 g，半枝莲 30 g，炒麦芽 30 g，甘草 9 g。心悸失眠者加酸枣仁15 g，茯神15 g，远志12 g，合欢皮12 g；便中带血者加槐花12 g，地榆15 g，三七9 g；脱肛下坠者加柴胡9 g，升麻9 g；恶心呕吐者加旋覆花12 g，代赭石24 g。每日1剂，水煎200 mL，分2次早晚餐后温服，3个疗程为1个周期。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 免疫功能指标 采用流式细胞术检测2组治疗前后外周血中T淋巴细胞亚群和NK细胞活性，分析免疫功能变化情况。

2.2.2 肿瘤标记物 采用酶联免疫吸附法检测2组治疗前后空腹外周静脉血肿瘤标志物CA199、CEA变化情况。

2.2.3 生活质量评分 采用生活质量评分量表（KPS）［4］评估 2 组治疗前后生活质量，治疗疗程结束后KPS升高大于10分为增加，降低大于10分为减少，KPS评分改变不及10分的视为稳定。

2.2.4 肿瘤疗效评定标准 参照RECIST1.1实体瘤疗效标准［5］，① 完全缓解：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短直径减少到10 mm以下；②部分缓解：目标靶病灶最大直径总和减少30%以上；③ 稳定：靶病灶最大直径总和增加不足20%，减少小于30%；④ 进展：靶病灶最大直径总和增加至少20%，除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。

总有效率／%＝（完全缓解例数＋部分缓解例数）／总例数×100%

2.2.5 不良反应评定 按WHO中抗肿瘤药物（0到Ⅳ度）毒性分度进行评价［6］，在化疗进行后开始观察记录。

2.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以（）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。

3 结 果

3.1 2组治疗前后免疫功能指标比较 见表2。

表2 2组治疗前后免疫功能指标比较（）

表2 2组治疗前后免疫功能指标比较（）

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。

组别对照组观察组n 32 32时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD3／%53.98±11.20 42.23±10.02 51.36±9.80 68.44±9.081）2）CD4／%33.41±9.64 21.24±7.68 37.34±11.23 52.34±7.881）2）CD8／%34.34±5.71 44.32±7.81 36.98±11.23 19.45±12.341）2）CD4／CD8 0.90±0.11 0.55±0.42 0.98±0.75 1.70±0.981）2）NK／%22.50±5.10 16.60±4.70 23.45±5.20 34.45±7.81）2）

3.2 2组治疗前后肿瘤标记物比较 见表3。

表3 2组治疗前后肿瘤标记物比较（）

表3 2组治疗前后肿瘤标记物比较（）

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。

组别对照组n 32观察组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后CEA（μg／L）10.98±1.20 6.23±1.02 11.02±2.80 2.44±1.081）2）CA199（U／mL）48.41±9.54 40.34±7.88 50.34±11.23 21.24±7.681）2）

3.3 2组治疗前后KPS评分比较 见表4。

3.4 2组疗效比较 见表5。

3.5 2组不良反应情况比较 见表6。

表4 2组治疗前后KPS评分比较（） 分

表4 2组治疗前后KPS评分比较（） 分

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。

组别对照组观察组n 32 32治疗前68.33±6.98 64.50±5.56治疗后58.65±6.54 82.21±4.521）2）

表5 2组疗效比较

表6 2组不良反应情况比较

4 讨 论

大肠癌属中医“肠覃”“肠癖”“肠积”“脏毒”“积聚”等病症范畴，肠癌中医病机以“湿热蕴毒下迫大肠，热伤肠络，毒邪成痈”和“后天脾胃亏虚，脏腑机能失调，气虚血瘀，气滞痰阻，癌毒内生”为主要病机。而晚期肠癌因大病久病，正气受损，外邪侵袭，以“癌毒内阻、脾胃亏虚”的证候最为常见，故清热解毒、益气健脾扶正为晚期肠癌的中医治疗大法。

经过多年临床实践，结合传统中医药理论，总结出清解扶正基础方。方中君药白花蛇舌草、半枝莲清热解毒、消肿止痛；炙黄芪、党参为臣药，辅助君药使其解毒而不伤正，具有益气、健脾、扶正之功；炒麦芽助黄芪、党参健脾消食为佐药，炙甘草益气和中，调和诸药为佐使。全方合用，标本兼顾，攻补兼施，共奏清热解毒、益气健脾扶正之功。课题组前期实验研究证实，清解扶正方（即：复方白花蛇舌草、清解扶正颗粒）在体外可通过线粒体依赖途径、死亡受体途径诱导肝癌细胞凋亡和抑制肝癌细胞增殖发挥抑制肝癌细胞生长的作用［7-8］；可通过阻滞大肠癌细胞在G0／G1期和诱导大肠癌细胞凋亡起到抑制大肠癌细胞生长的作用［9］；显著改善5-FU引起的小鼠腹泻症状、白细胞降低，减轻肠道黏膜损伤程度，同时该方单独用药对小鼠的体质量、白细胞、肠黏膜等未见不良作用［10］。

该方虽然长期在临床上用于肿瘤治疗，但仍缺乏临床研究报道。本研究结果显示，观察组肿瘤化疗疗效及肿瘤标志物CEA、CA199治疗后显著降低，表明清解扶正方可抑制肿瘤生长，提高化疗效果，与课题组前期研究结果所提示白花蛇舌草及半枝莲均可抑制大肠癌干细胞生长、清解扶正方可诱导大肠癌干细胞凋亡一致［7-10］。在免疫细胞指标方面，观察组化疗后免疫功能改善均显著优于对照组，考虑主要与方中益气扶正药物黄芪、党参、甘草有关。现代研究证实，补益类中药可以增强机体免疫功能，促进淋巴细胞、巨噬细胞的生理功能，调节肿瘤免疫微环境［11］。在化疗药物不良反应方面，主要以骨髓抑制、消化道反应为主要表现，2组未见统计学差异，可能与本研究病例纳入数不足有关，后期研究可增加纳入病例数进一步明确。

综上所述，清解扶正方配合化疗能提高晚期大肠癌患者机体的免疫力，提高化疗疗效，但未改善化疗的不良反应。其机制除与抑制肿瘤细胞凋亡有关外，同时还与提高机体免疫功能，改善肿瘤免疫微环境有关。后期临床研究中，可加大样本量，增加观察指标；同时在基础研究中，通过体内外实验及分子生物学技术，进一步明确其抗肿瘤机制及调节免疫微环境的机理，以期能为临床应用中药复方治疗大肠癌提供可靠的实验依据，并为中医药改善免疫微环境、抑制肿瘤转移方面的研究提供新的思路，为中西医结合治疗肿瘤开辟新途径。