海藻酸钠/壳聚糖微囊的研究进展

冉 青，刘信平*，张 驰，向戌连

(1.湖北民族学院化学与环境工程学院，湖北 恩施 445000；2.湖北民族学院生物科学与技术学院，湖北 恩施 445000）

壳聚糖（chitosan，CS） 是自然界存在的唯一天然碱性多糖,具有生物降解性、无毒性、抑菌性、生物黏着性和生物相容性，是一种聚阳离子电解质[1]。海藻酸钠（sodium alginate，SA） 是具有良好的生物活性和可降解性的聚阴离子多聚糖，利用正负电荷之间的静电引力作用制备出的海藻酸钠/壳聚糖微囊具有良好的生物相容性，生物可降解性，无毒性一级能够表现出不同的亲水或疏水性，其用作药物、氨基酸和乳酸菌类等活性物质的载体在生物医学领域的研究取得了较大的进展。本文综合国内外文献，介绍了海藻酸/壳聚糖微囊的生物特性，制备方法及其在生物医学领域的应用。

1 海藻酸钠及壳聚糖微囊的特性

1.1 壳聚糖的理化性质

壳聚糖 (Chitosan)是由甲壳素经过浓碱热处理去除部分N-乙酰基团而来的天然高分子材料。可以通过改变甲壳素的脱乙酰度来改变壳聚糖的溶解度和溶解性质[2]。壳聚糖在酸溶液中产生大量的带正电荷的伯氨基。CS是一种环保型的可再生天然高分子碱性多糖，拥有优良的生物可降解性和生物相容性，在作为组织工程支架材料方面有着良好的应用前景，易被加工成微囊和多孔支架。CS作为唯一的天然高分子阳离子多糖，无毒、无致敏、无致突变、无溶血作用，在骨组织、伤口愈合、组织再生以及修复等方面起着重要的作用，是一种理想的组织再生材料[3-4]。壳聚糖中的羧基和氨基可以和许多固化剂如戊二醛、二缩水甘油醚、二丙烯酸酯等交联，进一步提高其化学稳定性。

1.2 海藻酸钠的理化性质

海藻酸钠是从生活在寒带或温带海岸的褐藻或海带中提取的由A-L-古罗糖醛酸和1,4-聚BD-甘露糖醛酸组成的一种天然线性阴离子多糖碳水聚合物[5]。SA易溶于水，作为一种优秀的胶凝剂和增稠剂，被广泛应用于化学、制药和环保等领域。由于其具有良好的生物相容性，低毒性,无免疫原性，作为组织工程材料和药物缓控释材料在生物及医学领域被广泛应用[6-7]。

2 海藻酸钠/壳聚糖微囊的制备方法

海藻酸钠-壳聚糖微囊制备方法是通过海藻酸钠、壳聚糖、氯化钙凝胶化、交联剂固化制备的SA-CS微胶囊,是以聚电解质复合结构为壁材,以海藻酸钠为囊芯物的微胶囊，SA-CS微胶囊的制备方法主要有一步法、两步法和复合法这三种方式。

2.1 一步法

一步法制备SA-CS微胶囊主要分为两种方式[8,9]。一种方式是将壳聚糖和氯化钙的混合溶液直接缓慢滴入海藻酸钠水溶液中进行反应；最终得到了内部为液态，外部含壳聚糖沉淀层、壳聚糖/海藻酸钠络合层和海藻酸钙凝聚层的微胶囊。因此固体药物能够均匀的分散在微囊内层中。另外一种方式是反向操作,即将海藻酸钠的水溶液滴入预先制备好的壳聚糖和氯化钙的混合溶液中形成内部为液态的微胶囊。

2.2 两步法

两步法亦称预凝胶溶解法，这种方法与传统的APA微胶囊制备方法类似[10]。其制备过程简述如下：第一步是将海藻酸钠溶液分散到氯化钙溶液中通过钙化形成海藻酸钙凝胶微粒;第二步是将第一步制备的海藻酸钙凝胶微粒分别用壳聚糖、海藻酸钠溶液进行包覆成膜，形成微胶囊,以此制备的微胶囊内层为海藻酸钙凝胶微粒层，外部是壳聚糖-海藻酸钠复凝聚层。采用两步法制备的微胶囊形状较圆整，表面较光滑,由于其生产工艺复杂,且在生产过程当中微囊化致使内部芯材易于流失,因此,两步法适于制备细胞微囊。

2.3 复合法

复合法主要是基于上述两种方法，首先制备SA-CS复合凝胶微囊，然后用双功能团分子对复合凝胶微囊表面进行修饰[11]。其制备过程如下：第一步将SA水溶液乳化后再凝胶化；第二步将凝胶化的海藻酸盐分散在CS醋酸溶液中乳育形成凝胶微囊；第三步用戊二醛、二缩水甘油醚或甲酸二酐溶液固化凝胶微囊。复合法制备的凝胶微囊内部是海藻酸钙凝胶微粒，中间层是SA-CS复凝聚层，外层是CS与固化剂形成的交联层。

2.4 三种制备方法的优缺点

上述制备SA-CS微囊的三种方法各有优缺点。一步法制备过程简单，成囊速度快，微囊化物质在制备过程中不易损失，常应用于蛋白质分子的微囊化，但由于此方法制备过程中反应迅速，微囊之间易粘连，从而致使制备的微囊球型度和光洁度较差；两步法制备的微胶囊球型度和光洁度较好，但制备过程较为繁杂，且制备过程中微囊化物质易于流失。复合法制备的微囊化学稳定性强，但制备工艺复杂，而且制备条件激烈，故此方法适用于非敏感型物质的微囊化。

3 海藻酸钠/壳聚糖微囊在生物医学领域的应用

3.1 SA-CS微载体

传统口服药或静脉注射药物在生物体内代谢较快，疗效低，并且具有一定的毒副作用，因此需频繁使用来提高药物的生物利用度。药物释放系统以药物性质为基础，依附合理的载体，可以保护药物活性，延长药物在病灶处的作用时间，实现长期稳定的药物释放，从而提高药效[12]。Maestrelli等[13]研制了头孢克肟阴道给药用壳聚糖海藻酸微球，克服了头孢克肟口服给药的困难。Jin Jia[15]制备的含有壳聚糖、海藻酸钠和胶原蛋白三种天然生物成分的复合微球具有止血的作用，可以促进伤口愈合，且无明显的溶血反应。更重要的是，CSCM可以在体内降解而不影响生理、生物化学和组织。

3.2 SA-CS微载体在骨组织工程中的应用

骨组织工程借助工程学和生物学方法研制新型骨修复材料。近年来，SA-CS微载体因具有更小的异物反应，毒副作用小，抗菌性和骨传导在骨组织工程领域备受关注[16]。Marsich等[11]以聚阴离子 (海藻酸盐)和聚阳离子 (乳糖改性壳聚糖，几丁质)二元多糖混合物为原料，制备了一种能够维持软骨细胞表型，特别是能够刺激和促进软骨细胞的生长和增殖的新型生物活性支架材料。陈慧敏[16]等将成骨细胞特异性识别多肽与海藻酸钠/壳聚糖水凝胶 (SA/CS Gel)复合植入兔颅骨缺损区促进骨组织重建和再生。

4 展望

SA和CS来源广泛，成本低。SA/CS微囊以其无毒性、良好的生物相容性、良好的生物可降解性已被广泛应用于药物控释和骨组织工程,并取得了一定的进展。然而由于SA/CS微囊存在着材料机械强度不足的缺点,微囊制剂并未在临床上得到广泛应用。因此,应加快研究改进微囊制备工艺,完善SA/CS微囊的机械性能，以便推进微囊制剂的产业化进程。