耳穴压豆联合唑来膦酸治疗去势抵抗性前列腺癌骨转移疼痛28例临床观察

广州中医药大学附属中山医院泌尿外科，广东 中山 528400

前列腺癌是国内近年来发病率增长较快的男性恶性肿瘤。2012年一份涉及多个国家的调查报告显示，中国正成为前列腺癌发病率增长最快的国家之一，近20年来中国的前列腺癌发病率每年增长高达13.4%，并且有进一步增加的趋势[1]。国内由于民众缺乏保健意识，加上筛查工作滞后，许多患者初次诊断前列腺癌时已发生转移，此时内分泌治疗作为激素依赖型前列腺癌的一线治疗，往往只能维持14～30个月，几乎所有患者最终会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastaticCastration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)[2]。前列腺癌进入晚期阶段，骨转移病灶疼痛剧烈，并且容易发生病理性骨折，对患者及其家属造成巨大折磨[3]。国内指南建议双膦酸磷酸盐作为多种骨转移的一线用药，能有效治疗骨破坏，缓解骨痛，预防和推迟骨相关事件的发生[4]。我院对53例合并骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者采用中医耳穴压豆联合静脉滴注唑来膦酸治疗，有效缓解骨转移疼痛并提高患者生活质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2017年12月泌尿外科收治的mCRPC骨转移患者53例，随机分为对照组25例及观察组28例。对照组年龄61～82岁，平均年龄( 72.4±14.8)岁；确诊mCRPC骨转移3～8个月，平均病程 (4.0±1.4)个月;血清PSA20～115 ng/mL,平均值(56.3± 14.1)ng/mL。观察组年龄59～81岁，平均年龄(71.7±15.5)岁；确诊mCRPC骨转移3～23个月，平均病程(5.2±1.4)个月；血清PSA15～116ng/mL，平均值(53.4±7.0)ng/mL。两组年龄、血清PSA、病程、一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中关于去势抵抗性前列腺癌的定义：经前列腺穿刺活检病理确诊，经过初次持续激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌，同时具备以下条件：①血清睾酮达去势水平(<50 g/dL或<1.7 nmol/L)；②每隔1周，连续3次PSA上升，比最低值升高50%以上；③X线检查或CT检查或全身骨扫描示存在骨转移病灶[4]。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①符合上述诊断标准，一般情况尚可，预期寿命大于3个月，意识清醒，能对自身的疼痛不适清楚表达，同意参加本研究；②既往未行骨转移灶放射治疗，未使用过双磷酸盐；③肝肾功能正常。排除标准：意识不清，不能正常表达，病情严重，生命体征不稳定，合并有严重的心肺功能低下或肝肾功能损害，过敏体质，对双膦酸磷酸盐过敏者。

1.4 治疗方法 在维持基本治疗(营养支持对症治疗)的基础上，对照组单纯用唑来膦酸(生产厂家：江苏恒瑞医药；批号：30150828)治疗，4 mg唑来膦酸+100 mL 0.9%生理盐水静滴，15 min/次，每4周重复1次，共治疗8周。观察组在对照组的基础上加用耳穴压豆。采用中医耳穴压豆法，王不留行籽耳贴。参照《中华人民共和国国家标准GB/T13734-92耳穴名称和部位》耳穴取穴[5]。在一侧耳廓取以下基本穴位：神门、交感、皮质下(神门：三角窝内，对耳轮上下角分叉处稍上方；交感：对耳轮下角末端与耳轮交界处；皮质下：在对耳屏内侧面下1/2)，再根据骨转移部位增加腰骶椎、胸椎、颈椎、髋、膝、踝等穴位。用耳穴探针按压耳穴找出最敏感的痛点作为治疗的穴位。选定穴位后，局部用75%酒精消毒耳廓、待干，将生王不留行籽用胶布以压丸法压贴在选用的耳穴上。每次贴压一侧耳穴，两耳轮换，每周一、四更换耳贴，持续治疗8周。按压方法：拇指放于耳廓背部，食指置于耳廓内侧已压丸的耳穴处，拇指食指对捏按压，用力由轻到重，每次每穴按压一分钟，每4小时一次，得气时会出现酸、麻、胀感。注意事项：按压前修剪过长指甲，防指甲损伤耳朵；洗脸、沐浴时注意不要弄湿耳廓皮肤，耳贴湿水脱落时应及时更换；发现耳穴局部红肿、起皮疹、瘙痒、或破损，应立即停止压豆。

1.5 观察指标 本研究以视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale/Score，简称VAS)作为骨痛评分，以0～10分评估疼痛程度，0分表示无痛，随着疼痛加重分值逐步增加，10分表示剧痛难忍，记录患者在治疗前、治疗后2周、4周、6周、8周的VAS疼痛评分。以生活质量评分量表(The Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument PROSQOLI)作为生活质量评分，进行疗效评价指标。生活质量评分量表(PROSQOLI量表)把体力、疼痛、疲劳程度、食欲、家庭/婚姻关系、便秘情况、情绪、排便情况以及总体感觉等以分值形式进行量化，分值越高提示情况越好，单项满分为100分，通过PROSQOLI量表可以客观反映去势抵抗性前列腺癌患者的病情对其生活质量的影响[6]，记录两组患者于治疗前、治疗后的PROSQOLI评分。同时监测两组治疗前后肝肾功能、血常规以及不良反应情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后疼痛评分比较 观察组与对照组在治疗后较治疗前疼痛评分均有下降，比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组对骨痛的缓解程度明显优于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组疼痛评分下降速度比对照组更快，在治疗2周后迅速下降至(2.82±1.36)，而且在随后治疗中保持低值，提示骨痛缓解所需时间及疗效的维持，观察组优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后疼痛评分比较 (分，

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组治疗前后生活质量评分比较 观察组和治疗组在治疗后生活质量多项指标(包括疼痛、体力、疲劳程度、食欲、情绪、排尿情况及总体感觉)量化评分明显高于治疗前(P<0.05)；而且在疼痛、食欲、情绪及总体感觉方面观察组评分明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

项目 对照组(n=25) 观察组(n=28) 治疗前治疗后治疗前治疗后疼痛50.87±13.1164.13±10.2951.32±11.6573.18±12.31*#体力44.53±12.0348.21±11.5843.68±12.0352.86±11.18*疲劳程度45.64±13.1349.15±12.1845.39±12.6853.11±15.20*食欲45.36±13.6549.12±14.2645.28±15.2556.22±15.2*#便秘情况61.12±13.5660.89±15.4260.33±14.2563.89±12.2家庭/婚姻关系79.89±15.2380.12±13.5280.21±10.3880.90±10.05情绪56.45±15.8766.54±14.2356.18±15.3273.22±16.28*#排尿情况53.42±14.2356.31±10.2053.33±15.2357.48±10.28*总体感觉52.31±13.2463.13±12.5651.38±15.6273.15±12.61*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

2.3 不良反应 两组治疗前后肝肾功能均正常，未发生肝肾功能损害情况。未发生低血钙、抽搐、血细胞减少、发热等不良反应。

3 讨论

近年来我国前列腺癌病例明显增加，新发病例增幅明显，持续增长的发病率使病人量空前增加，而且这种发病趋势正从城市向农村蔓延，目前已成为老年男性泌尿生殖系肿瘤的第一位[7]。由于早期前列腺癌无特异症状体征，加上筛查不足，多数患者被确诊时已失去了根治性治疗的机会，内分泌治疗作为激素敏感型前列腺癌一线治疗方案维持有效时间一般不超过30个月，几乎所有患者最后会进入去势抵抗前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)阶段[8]，约90%去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者有骨转移的影像学证据[9]，CRPC合并骨转移及/或内脏转移，即转移性去势抵抗前列腺癌，病情迅速恶化，中位生存期不足20个月。

mCRPC作为前列腺癌病程的终末阶段，患者尽管多数没有治愈希望，但骨痛对患者的生存质量影响巨大，晚期前列腺癌患者最常见也是最痛苦的并发症是骨痛，特点可以为持续性的也可是间断性的，可为固定的也可为迁移性的，疼痛多在活动或支撑时加重。前列腺癌骨转移患者骨痛的直接原因之一可能是病灶处成骨和溶骨作用的PEG1和PEG2分泌增加，也可能为转移肿瘤引起的骨骼肿胀或肿瘤骨膜刺激[10]。

《2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》建议：目前对于前列腺癌骨转移的治疗强调多学科协作，综合性治疗，治疗方法主要包括：针对原前列腺癌的系统内科治疗(又分为内分泌治疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗)、双膦酸盐类药物治疗、放疗、外科治疗、疼痛治疗[4]。唑来磷酸是第3代双膦酸盐类药物，是目前常用的抗骨转移药物，可抑制破骨细胞的活性，并诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质。强效双磷酸盐制剂——唑来膦酸作为骨靶向治疗药物，可降低多种类型肿瘤发生骨相关事件(SREs)的风险或延迟其进展[11]。

中医学认为前列腺癌属中医学“积聚”、“癃闭”、“尿血”、“劳淋”、“癥瘕”等范畴。随着疾病进展发生骨转移或内脏转移后症状复杂，辨证难度较大。多数学者认为：晚期前列腺癌总的病因病机是本虚标实，虚实夹杂，本虚以阴阳失调，脾肾两虚为主，邪实以兼夹湿、痰、瘀、毒等为多见[12-13]。骨转移属于“骨疽”、“石痈”等范畴，其病机有“不荣则痛”、“不通则痛”两方面。其由于正气亏虚，五脏六腑失荣，不能滋养。肾气虚，肾主骨、生髓机能丧失；骨骼失养，骨不生不坚，致使骨质脆弱。患者病久，情志不畅，肝失疏泄，气机阻滞，气滞则血瘀，故痛处固定不移。痰瘀邪毒留于经筋骨骱之中，致经脉瘀阻凝滞，发为骨痛[14]，由此可见按中医理论mCRPC是病入膏肓阶段。

目前多数学者认同中医药作为姑息医学的重要组成部分，应联合现代医学早期介入并且贯穿治疗全过程[15]。中医药缓解晚期癌症疼痛，提高生活质量，甚至实现带瘤生存有一定作用，已成为恶性肿瘤骨转移综合治疗的重要手段[16]。中医耳穴疗法作为中医综合疗法中非药物治疗的重要手段正受到越来越多的关注。王庆全等[17]用耳穴疗法联合吗啡治疗癌痛，陆晓峰等[18]用耳穴疗法减轻止痛药物不良反应，都取得了良好的效果。

中医理论认为耳朵是人体脏腑微缩投影，耳廓上的穴位通过经络联系与脏腑相对应，通过刺激耳穴，可以调节脏腑经络机能，达到调经通络、通调气血、安神定志的作用。本研究中选取了有直接镇痛作用的神门、交感、皮质下穴为主要穴位，再根据骨转移部位增加相应穴位，如腰骶椎、胸椎、颈椎、髋、膝、踝等穴位，引导调节机制直接作用于病变部位。本研究结果表明，中医耳穴压籽法联合唑来膦酸，较单纯使用唑来膦酸有较好的疼痛缓解效果，缩短止痛起效时间。推测耳穴的镇静安神作用可减轻应激反应，减轻唑来膦酸的恶心、厌食、乏力、失眠等副作用使患者内环境稳定，并减轻患者紧张焦虑情绪，利于睡眠和休息，有效改善患者的睡眠精神状态、食欲、情绪、体力、排尿等情况，提高了患者生命质量。耳穴压豆联合唑来膦酸可有效缓解转移性去势抵抗性前列腺癌骨转移疼痛，改善患者生活质量，值得临床推广。