血清降钙素原在腹腔感染中的研究进展

王 江综述，王建忠审校

0 引 言

人血清降钙素原（serum procalcitonin，PCT）是一种降钙素前肽糖蛋白，生理状态下主要在甲状腺C 细胞合成，并经蛋白水解酶水解后产生降钙素，从功能上来讲，两者差别较大，不应仅被作为降钙素前体［1］。早在1993 年就有报道称可将PCT 作为早期细菌感染的指标，且认为其血清浓度可能与微生物入侵的严重程度相关［2］。经过20 余年的发展，PCT在临床检测细菌感染方面逐渐发挥越来越重要的作用。目前已被用于帮助部分感染性疾病的早期诊断、严重程度评价、预后判断和抗生素治疗指导等［3］。关于PCT 在腹腔感染（intra-abdominal infection，IAI）中的应用已有部分文献报道，现就PCT在感染性疾病诊治及IAI 的早期诊断、严重程度评价、抗生素治疗中的指导作用等方面作一综述。

1 PCT与感染性疾病的诊治

对于感染性疾病，微生物培养加药敏试验是目前临床上诊断的金标准，也是指导治疗的重要手段。但其也存在着明显的局限性，如微生物培养周期长，标本留取及运送过程中可能存在杂菌污染等。多项研究表明PCT 对多种感染性疾病的诊断和治疗存在一定的指导价值。在肺炎的诊断中，PCT 早已被证明较C 反应蛋白、白细胞计数具有更高的诊断价值［4］，成为临床上肺炎诊断、鉴别诊断较常用的检测指标。与C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、细胞因子等相比，血清PCT 更有助于评价肺炎患者的严重程度［5］。在治疗方面，Sungurlu 等［6］建议当PCT 低于第一峰值浓度的80%或绝对浓度小于0.5µg/mL，且患者临床症状得到改善则应停止使用抗生素，这有助于限制肺炎患者抗生素治疗的时间。因此，在细菌对抗生素的耐药率不断攀升的形势下，PCT 也许有望成为指导抗生素合理应用的重要指标之一。将PCT 加入快速全身感染相关性器官功能衰竭评分（quick sepsis-related organ failure assessment，qSOFA）可提高早期诊断脓毒症的灵敏度［7］，PCT 结合内毒素有助于尿源性脓毒症的早期诊断［8］，提示PCT 对脓毒症有一定的敏感性，可能在脓毒症的诊断中起重要作用。Gupta 等［9］前瞻性研究提出，对于血培养阳性的脓毒症患者PCT 最佳诊断临界值为2.2µg/mL，其阳性预测值达97.47%，阴性预测值达93.18%。但此临界值高于临床上常用的0.05µg/mL，提示对于脓毒症患者而言适当提高PCT的诊断临界值有助于提高诊断准确性。在脓毒症的治疗方面，2017 年由美国重症医学会、欧洲危重病学会制定的拯救脓毒症运动：国际脓毒症与感染性休克治疗指南（2016）建议可通过检测PCT 水平来帮助减少毒症患者的抗菌药物治疗持续时间［10］，这与肺炎的相关研究结果类似，尽管在脓毒症中该建议的证据质量低，为弱推荐。另外，对于脑膜炎的诊断［11］、骨科术后感染的抗感染治疗［12］和全身炎症反应综合征病因学诊断［13］等PCT 均有一定的指导价值。

2 PCT与IAI的早期诊断

IAI 患者很可能伴有脓毒症，且易发展成多器官功能障碍［14］。若能在发生脓毒症及多器官功能障碍前早期发现IAI 的存在，诊疗将变得更加主动。目前，临床上常用白细胞计数、CRP、细菌培养等作为提示IAI 的指标，但仍有不足，如诊断的敏感性和特异性均不能令人满意，导致发现滞后或因不能快速得知结果而延误治疗等。多项研究提示监测血清PCT 水平有助于早期发现IAI。Tan 等［15］系统评价显示，对于结直肠术后的患者，PCT 在术后第5 天预测IAI 的准确性最高，如在术后第5 天患者血清PCT 水平高于1.26µg/mL，则提示吻合瘘的可能，从而有IAI 的风险。提示PCT 可能是一个预测术后IAI的良好指标，但对于PCT的阈值以及在术后第几天其准确性最高不同研究尚有争议。Muñoz等［16］的回顾性研究纳入了134 例腹腔镜结直肠术后患者，当以2.5µg/mL 作为PCT 的阈值，其在术后第3 天预测术后吻合口瘘及IAI 的灵敏度为85%，特异度为95%，预测价值要优于CRP。国内也有相关研究提示相似的结论，王苏梦等［17］研究表明IAI 患者与健康人的血清PCT 有显著差异（t=5.37，P＜0.001），IAI者血清PCT 明显升高。但也有研究者提出不同的观点，认为仅使用PCT 进行早期诊断是有缺陷的：Giaccaglia 等［18］认为应同时监测PCT 和CRP 的变化以帮助IAI的早期诊断，对504例结直肠恶性肿瘤术后患者进行研究后发现PCT 主要的局限性是敏感性较低，而在术后第3 天和第5 天PCT 和CRP 均显示对吻合口瘘有较好的阴性预测价值。综上所述，监测PCT 有助于IAI 的早期诊断。但对于PCT 的早期诊断价值是否优于CRP 或PCT 与CRP 联合应用仍有争议，由于目前临床上PCT 检测价格高于白细胞计数（white blood cell，WBC）、CRP 等指标，因此当PCT被明确证实其早期诊断价值优于其他传统指标或其他指标的结合或其价格下降，PCT在IAI中的应用可能会更普及；另外，血清PCT 的正常范围为不超过0.05µg/mL，而目前不同研究提供的PCT 最佳诊断阈值多不相同，且多高于0.05µg/mL，这是否意味着直接用常规的PCT 阈值对IAI 易造成误诊。有文献提示不同部位的感染的诊断及抗生素管理应设定不同的血清PCT 临界值［5］。也许针对IAI 另外确定一个PCT 的诊断或排除阈值是有必要的，而这些均需更多随机对照研究来阐明。

3 PCT与IAI的严重程度评价

国内有较多研究提示PCT 与IAI 的严重程度相关。尹兆强等［19］一项纳入100名患者的研究显示严重IAI 组血清PCT 显著高于局部IAI 组（t=5.502 P=0.000）；治疗3 d 后2 组PCT 均较前下降但严重IAI组依然高于局部IAI 组，提示PCT 与IAI 严重程度相关。另有研究也提示类似的结论［20-21］。而国外相关研究相对较少。Godinez-Vidal等［22］的回顾性研究显示血清PCT 值与IAI 患者多器官功能障碍程度存在相关性，提示PCT 与IAI 严重程度相关。Sager 等［23］总结了2012 年至2016 年底发表的相关研究，认为PCT 的动态变化与胰腺炎、IAI 的严重程度相关，且有助于预测是否会发展为败血症。但更早的观点则有所不同，Rau 等［24］的一项国际前瞻性多中心研究显示，PCT是否可显著优化IAI患者病情严重程度分级仍然存在疑问，虽然其对评估IAI 患者的预后很有价值。但这方面在脓毒症中已有相关报道，Yu等［7］将PCT 值分为3级且赋予分值，即PCT＜0.25µg/mL、0.25～2.0µg/mL、＞2.0µg/mL 分别对应0、1、2分，并以此结合qSOFA 评分对患者进行评分从而判断患者病情严重程度。因此PCT 在IAI 严重程度分级中可能有一定的应用前景，然而目前这方面研究很少。多数研究认为PCT 与IAI 的严重程度具有相关性，定期监测IAI 患者血清PCT 有助于评估患者病情，但WBC、CRP、体温等进行性升高也同样能提示患者病情的加重，PCT 与其他指标相比是否具有优势尚不知晓；且对于PCT 能否进一步用作IAI 严重程度分级目前报道较少，尚需进行更深入的研究。

4 PCT对抗生素应用的指导价值

IAI 患者的治疗主要包括感染源的控制和抗菌药物治疗，两者相辅相成缺一不可［25］。但由于抗生素滥用的现象普遍存在，细菌对抗生素耐药的形势正日趋严峻。已知不必要和长时间使用抗菌药物会对患者预后产生不利影响，如增加耐药的风险、肠道菌群紊乱、二重感染等。因此如何合理、规范使用抗生素显得更加重要，而减少患者的抗生素暴露时间则是其中重要一环。Maseda 等［26］对外科重症监护病房中的IAI 患者进行了一项多中心回顾性研究，以血清PCT值小于0.5µg/mL或从峰值浓度下降至少80%作为停止抗生素治疗的截止值，发现PCT指导治疗组抗生素使用时间明显短于非PCT指导组［（5.1±2.1 vs 10.2±3.7）d，P=0.001］，且2 组死亡率无显著性差异（住院死亡率：33.3%vs 42.5%，P=0.282），用PCT 指导抗生素治疗能使抗生素暴露时间减少50%。Huang 等［27］将终止抗生素治疗的截止值设置为血清PCT为1.0µg/mL或比峰值下降80%，发现用PCT 指导治疗急性继发性腹膜炎能显著减少抗生素使用时长：PCT 指导治疗组抗生素暴露时间中位数为3.4 d（四分位数间距为2.2 d），对照组为6.1 d（四分位数间距为3.2 d）（P＜0.001），且2组不良事件发生率相当。国内也有研究得出类似结论，王轶伟等［28］选取96例复杂IAI患者并以血清PCT值小于0.4µg/mL 或低至首次测定PCT 值的30%为停用抗生素标准进行研究，结果显示PCT 指导组患者首次抗生素使用持续时间少于非PCT 指导组患者［（5.2±0.9 vs 8.7±1.3）d，P=0.007］，且PCT 指导组30 d 内复发率更低，提示通过监测血清PCT 指导IAI 患者使用抗生素有利于减少不必要的抗生素暴露，且有助于降低复发率。杨光［29］纳入了75 例IAI 患者，也发现在PCT 指导下，抗生素平均使用时间较参考常 规 指 标 组 显 著 降 低［5.7±1.5 vs 9.5±1.8）d，P＜0.05］。可以看出，监测血清PCT 有利于指导IAI 抗生素治疗，从而缩短患者抗生素暴露时间。但在PCT值降低至何种程度才能停用抗生素目前并无统一答案。美国感染协会也评价拯救脓毒症运动指南未针对PCT 给出切实可行的抗生素应用指导方案［30］。最近Schuetz 等［31］给出了相对更加详细的PCT指导抗生素应用意见，虽然依然是不同的观点：建议在急诊或普通住院病房中，当患者血清PCT＜0.1µg/L 时应停止使用抗生素，为强推荐级别，而当血清PCT 在0.25～0.5µg/L 时，不推荐停止抗生素治疗；在重症监护病房中，强推荐级别的建议是当PCT＜0.25µg/L 或下降＞90%时应停止使用抗生素，而PCT＜0.5µg/L 或下降＞80%仅为普通推荐级别。这与其他研究中设定的停用抗生素的PCT 截止值有所出入，当然这也并非针对IAI 的指导意见。目前临床上常用的停用抗生素的指征是患者体温降至正常且症状消失3～4 d，另外结合实验室检查结果来进行调整，如WBC、CRP 等降至正常后才停止使用抗生素。与IAI 的诊断类似，不同研究中停用抗生素时的PCT 截止值均不相同，且多高于目前临床上所用的0.05µg/mL，因此研究中较临床上是“提前”停止了抗生素应用。而根据大多研究结果来看，这种抗生素的“提前”停用对患者预后似乎并无不良影响。因此血清PCT 也许能成为指导IAI 患者抗生素合理应用的重要指标之一。对于不同截止值对抗生素指导的优劣势目前仍无相关大型研究，这可能会成为将来进一步研究的方向之一。

5 结 语

随着对PCT 研究的不断深入，已经越来越多地被作为一个提示细菌感染的敏感指标应用于临床。特别是PCT 在IAI 中的应用价值得到了越来越多的重视。研究发现PCT 对IAI 的早期诊断、严重程度评估、抗生素治疗指导及预后评价等均有一定的指导意义，但在诸多细节上尚存在不明朗之处，不同研究的结论还存在差异。建议在实际临床工作中结合患者症状、体征及多种指标如体温、WBC、CRP等综合分析后再对患者做出IAI 的诊断、治疗等决策，PCT 则可作为对传统指标的一种补充。而单独使用PCT 来指导IAI 的诊治可能为时尚早，在创伤和术后的患者中，特别是创伤或术后的初始几天内，使用血清PCT 诊断IAI 更应谨慎，可能存在漏诊和误诊的情况。因为不仅在细菌感染，血清PCT 在机械创伤、严重烧伤、中暑等情况下也会出现非特异性上升［32］。手术也是一种创伤，同样会使血清PCT 水平升高，且多在术后第1 天达到高峰，有脓毒症者亦不例外但峰值更高，因此Cabral 等［33］认为术后第1 天PCT＞1.0µg/mL 则应警惕术后脓毒症的可能。另外，术后每日监测血清PCT（尤其是术后前3d）可能有助于提高诊断的准确率和早期发现IAI，因为血清PCT 水平持续显著增加通常预示着感染或脓毒症［34］。PCT在IAI中的应用前景值得肯定，但在某些方面特别是在PCT 对于IAI 诊断的临界值和停用抗生素治疗的截止值方面、以及PCT 的早期诊断价值与CRP 或PCT、CRP 联合应用相比是否具有优势、对于IAI 病情严重程度分级的价值方面目前尚无定论。因此发现一个针对IAI 早期诊断或排除诊断、停用抗生素时机的新的PCT 临界值可能会是下一个研究方向，以更好地指导IAI 的诊断、严重程度分级和抗生素的合理应用。