2019肺癌精准治疗的前沿与展望

张晓春

0 引 言

目前肺癌的发病率和死亡率在全球范围内仍高居恶性肿瘤之首，肺癌治疗的进展也是实体肿瘤中发展最快的。酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成靶向药、免疫检查点抑制剂等的新研究层出不穷，肺癌精准治疗的疗效数据不断被刷新。2019 年4 月10-13 日，在瑞士日内瓦举行了欧洲肺癌大会（ELCC），会议上肺癌靶向治疗和免疫治疗的临床数据有了新进展，本研究将针对最新报道总结肺癌精准治疗在靶向药物、免疫治疗等方面的新进展。

1 靶向治疗

1.1 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变作为肺癌的分子靶向药物第一个靶点，当前针对EGFR的研究集中于3代TKI奥西替尼的治疗时机以及耐药后的用药选择。越来越多的证据支持奥西替尼的一线治疗地位。I期AURA 研究2 个扩展队列中，未经治疗的晚期EGFR 突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者分别接受奥希替尼80 mg、160 mg，1 次/d。共分析50 例患者，亚洲人群占72%。92%患者为EGFR19del/L858R 突变，另外8%为T790M 原发突变。研究结果显示，80 mg 组、160 mg 组的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为67%、87%，总人群ORR 为77%。80 mg 组、160 mg 组的缓解持续时间（duration of response，DOR）分别为19.3、16.7 个月，总人群DOR 为18 个月。无进展生存期（progress free survival，PFS）方面，80 mg 组、160 mg 组的中位PFS 分别为22.1、19.3 个月，总人群为20.5个月。2 年、4 年的PFS 率分别达到42%、14%。安全性方面，共有17%（80 mg 组）及53%（160 mg 组）的患者因不良事件而降低用药剂量。AURA研究一线治疗扩展队列的结果为奥希替尼一线治疗提供了新的支持证据，同时奥希替尼80 mg 治疗剂量显示出持久的疗效和良好的耐受性，研究结果支持80 mg 作为奥希替尼的最佳推荐剂量。

除了一线应用，奥希替尼耐药后的治疗选择应该是我们关注且亟待解决的难题，新的靶向药物将主要针对耐药患者中出现的新突变如C797S、MET、HER2、KRAS等。我们将持续关注新药研究进展。此外，我国自主研发的首款3代EGFR TKI靶向药物艾维替尼也正在一系列临床试验的数据收集中。

1.2 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排ALK重排也是肺癌的靶点，同EGFR一样，ALK-TKI众多，如何正确最佳序贯使用是个值得探讨的问题。本次大会报道了一项别出心裁的研究，分析布加替尼作为各代TKI 耐药后保底治疗的使用持续时间，总结ALK-TKI 之间的切换使用适用人群及布阵安排。研究回顾性分析了各代ALK-TKI耐药后，使用布加替尼的停止用药时间。结果显示，1代TKI耐药后用布加替尼可以维持的时间最长。对阿来替尼、色瑞替尼、劳拉替尼进行分层，布加替尼使用的中位停药时间分别为8.72、10.33、7.5个月。对阿来替尼进行亚组分析，发现仅用过阿来替尼，或克唑序贯阿来替尼可以使后续使用布加替尼的中位停药时间达到最长，为14.8 个月。而阿来替尼作为最近一次使用的TKI 患者以及用过阿来替尼之外的2代/3代TKI患者的中位停药时间为8.72个月及8.13个月［1］。

对于该类分子靶向药，除了疗效和用药顺序，不良反应也是我们关注的重点。本团队也有相关的研究证明阿来替尼不仅疗效确切，在不良反应发生率方面也是低于克唑替尼和布吉替尼的［2］。

1.3 ROS1 融合恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101）是一种小分子ROS1/ALK/TRK 靶向药，于2018 年向美国FDA 和日本MHLW 提交了一线治疗携带神经营养性酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）融合实体瘤和ROS1 融合NSCLC 的上市申请。在2019 年欧洲肺癌大会上，主要针对ROS1 阳性NSCLC疗效数据进行报道。报告共分析了ALKA-372-001，STARTRK-1及STARTRK-2 3项研究中ROS1阳性未经靶向治疗的53例晚期NSCLC患者。结果显示，恩曲替尼的ORR 为77.4%，其中有3例达到了完全缓解，展现了强效靶向药的硬实力。另外，中位PFS 达到19 个月，DOR 达到ROS-TKI 史上最长，为25 个月。不仅如此，恩曲替尼的颅内ORR 为55%，完全缓解率达到20%之高，颅内DOR 为12.9 个月。恩曲替尼作为控制脑转移的ROS1靶向药疗效确切［3］。

另外，关于克唑替尼的PROFILE1001 研究数据亦更新。试验纳入53 例ROS1 阳性的晚期NSCLC 患者，大部分患者为经治。中位总生存期达到51.4个月，4年总生存率为51%，这意味着半数以上的患者采用一代ALK-TKI治疗生存4年以上，堪称肺癌治疗一大突破。

1.4 NTRK 融合拉罗替尼是治疗NTRK 突变的靶向药，在LOXO-TRK-14001 及NAVIGATE2 项篮子研究成功后，2018年11月获得FDA 加速批准用于NTRK 融合的晚期肿瘤患者。试验中对NSCLC亚组共分析了7例TRK融合阳性患者。ORR达到71%，其中1例达到完全缓解。中位起效时间为1.8个月，中位DOR为7.4～17.6个月。对于颅内转移ORR，目前尚无法评估。会议仅报道了1例70多岁的女性脑转移患者。该患者存在多发无症状脑转移，经过拉罗替尼治疗后，颅内病灶减小了95%，初步证实了拉罗替尼控制脑转移的疗效。

1.5 抗血管生成靶向药国产原研抗血管生成靶向药安罗替尼的研究也有了进展，苏州大学附属第一医院黄建安教授团队的研究“安罗替尼抑制成纤维细胞生长因子受体1 信号途径克服EGFR-TKI获得性耐药”表明，在T790M突变阴性情况下，安罗替尼对成纤维细胞生长因子受体1（recombinant fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）获得性耐药的NSCLC 细胞有显著肿瘤抑制作用，提示FGFR1可能是EGFR-TKI获得性耐药NSCLC 患者抗血管生成治疗的靶点。揭示了安罗替尼在治疗EGFR-TKI耐药取得初步疗效。

安罗替尼在治疗晚期非小细胞肺癌疗效确切，成为晚期非小细胞肺癌抗血管生成靶向治疗的首选。安罗替尼联合免疫检查点抑制剂的组合也将为延长晚期非小细胞肺癌患者生存期打开新的局面。

此外，关于HER2 突变/扩增、BRAF 突变也有相关进展。泛HER2 抑制剂达克替尼的ORR 为12%。泛HER2抑制剂neratinib 联合mTOR 抑制剂temsirolimus 的ORR 为21%，中位PFS为4个月。相比BRAF 抑制剂达拉菲尼单药，达拉菲尼联合曲美替尼（MEK抑制剂）的ORR、PFS及总生存期疗效都达到了最高值。

2 免疫治疗

免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中不断刷新着生存数据，然而肿瘤学家的目标远不止于此，关于免疫检查点抑制剂的临床应用还应该更细致、更精准、更规范，也更应该关注其安全性和对特殊人群的应用。因此对于临床研究的设计和分层就有着更高的要求。

2.1 关于老年肺癌患者的免疫治疗数据来自KEYNOTE-010、024和042 3项研究的汇总分析结果表明，帕博利珠单抗（keytruda，K 药）单药疗法延长了细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）阳性（≥1%）晚期NSCLC老年患者的总生存期、安全性较化疗更好。3项临床试验共有264例年龄≥75岁（75～90 岁）且PD-L1 表达肿瘤比例评分（tumor proportion scores，TPS）≥1%的患者。在总生存期方面，K 药和化疗相比，在TPS≥1%亚组中，总生存期的风险比为0.76；在TPS≥50%（高表达）亚组中，总生存期的风险比为0.40。另外，与化疗比较，K 药提高了在KEYNOTE-024和042研究中接受一线治疗的PDL1高表达NSCLC 患者的总生存期（HR=0.41）。安全性方面，无论是≥70 岁或＜70 岁，接受K 药治疗的治疗相关不良反应发生率更低，3～5级不良反应发生率也更少。对于年龄≥75岁的PD-L1阳性晚期NSCLC患者，与化疗相比，在PD-L1阳性和PD-L1 高表达的患者中，K 药单药疗法延长了患者的总生存期。K 药在≥75 岁和＜75 岁患者中的安全性相似，同时与化疗相比，3～5级不良反应发生率更低。该项汇总分析为晚期NSCLC老年患者的免疫治疗提供了新的证据［4］。

MYSTIC 研究中PDL1≥25%的亚组数据显示，在≥65 岁患者中，durvalumab（IMFINZI，I 药）（德瓦鲁单抗，英飞凡）单药的中位总生存期优于化疗（16.4 个月vs 13 个月）。而durva+treme（德瓦鲁单抗+曲美母单抗）无获益［5］。

多数临床试验设计入排标准都以75岁为界，在平均寿命普遍延长的今天，75 岁以上患者的生存期和生存质量也应该引起重视。对于老年患者，我们在做用药选择时，疗效和耐受性应该放在同等重要的地位，因此，在不考虑经济因素的情况下，免疫治疗应该是PDL1高表达老年NSCLC患者的首选。

2.2 不同PDL1表达水平患者的免疫治疗数据KEYNOTE042研究入组了1978例PDL1表达≥1%的初治晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK 突变。患者随机分配接受K药或卡铂联合紫杉醇/培美曲赛治疗。在PDL1≥50%的患者中，K药组的中位总生存期优于化疗组（20.0个月vs 12.2个月）；PDL1≥20%的患者，2组中位总生存期差异仍有统计学意义（17.7 个月vs 13.0 个月）；在PDL1≥1%的患者，2 组中位总生存期差异仍具有统计学意义（16.7 个月vs 12.1 个月）。但是，在PDL1 表达1%～49%人群中，K 药组及化疗组的中位总生存期差异无统计学意义（13.4 个月vs 12.1 个月），但是K 药的安全性优于化疗，因此PDL1 表达1%～49%的患者仍可采用K 药治疗。中位无进展生存期方面，仅仅PDL1≥50%的患者获益，为7.1 个月vs 6.4 个月。在PD-L1≥50%的患者中，K 药组和化疗组ORR 分别为39%、32%；PD-L1≥20%患者中，K 药组和化疗组ORR 分别为33%、29%；PD-L1≥1%患者中，2组ORR均为27%。安全性分析，3级或以上的治疗相关不良事件发生率K药、化疗分别为18%、41%，K药的临床安全性优于化疗［6］。

MYSTIC 研究是durvalumab（IMFINZI，I 药）单药、durva+tremelimumab、化疗一线治疗晚期NSCLC 的Ⅲ期临床试验。其中PDL1≥25%的亚组数据显示，按体能分层，durvalumab在PS0分的中位总生存期明显优于化疗（26.3 个月vs 16.3 个月），高出10 个月，再次验证免疫治疗对体能好患者获益更多的理论。Durva+treme和化疗无差异。在非鳞NSCLC中，durva的中位总生存期优于化疗（18.3个月vs 12.5个月），鳞状NSCLC无差异。总体来说，在PDL1≥25%的患者中，durva 单药在各亚组都有优于化疗的表现，而durva+treme 无总生存期获益［5］。

2.3 PDL1 表达及肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）为独立的免疫双预测指标Checkmate012 及OAK 研究提示，PDL1 表达及TMB 不具有相关性，为免疫治疗的独立预测指标。这项结论扩大了免疫治疗的获益人群，假如患者PDL1 表达并不高，还可以检测TMB，高TMB 同样可以获益。这在MYSTIC研究中也得到了印证，单纯PDL1≥25%的患者，durva+treme 组OS 没有明显获益，但TMB 患者用durva+treme就能获益［7］。

免疫治疗至今仍未找到灵敏度和特异度均为100%的分子标志物，国际多中心临床试验均增加探索性研究以期寻找更具代表性的预测指标。这对于临床治疗选择来说也未尝不是一件好事，PD-L1 低表达的患者也并不是完全不能获益，仍然可以选择免疫治疗。

2.4 小细胞肺癌治疗数据Checkmate451是一项为广泛期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在一线化疗稳定后，使用O 药（OPDIVO）单药、O 药+伊匹单抗（CTLA4 单抗）或安慰剂维持治疗的研究。共纳入了834 例患者。结果显示，主要终点总生存期并未达到，O 药+伊匹vs 安慰剂的中位总生存期无显著差异。但是，按照最后一次化疗后的时间进行亚组分析发现，末次化疗后时间≤5周的患者，采用O药单药维持治疗的中位总生存期明显优于化疗组（12.1个月vs 8.9个月）。结果说明，SCLC在化疗稳定后，迅速接上O药单药进行维持治疗，可以延长生存时间［8］。

3 结语及展望

肺癌研究已经摆脱化疗，大踏步进入免疫治疗和新的分子靶向治疗时代。其中，分子靶向研究集中于常见突变靶点治疗药物耐药后选择、最佳排兵布阵、最佳“组合拳”以及新靶点的探索。关于EGFR突变的治疗格局，最佳的EGFR-TKI序贯策略还需要继续探讨；EGFR-TKI治疗失败后，免疫联合贝伐单抗或化疗可能是个治疗选择；此外，针对奥西替尼耐药后的新药也不断涌现，包括4 代EGFR-TKI 及20 位点的药物。虽然ALK/ROS1系列突变率低，但针对该靶点的药物也一直更新换代，且生存数据也不断被刷新。其中阿来替尼的全球ALEX 研究是目前PFS 最长的ALK 阳性临床研究，阿来替尼的PFS 达到34.8 个月。由周彩存教授发起的ALESIA 研究结果与全球ALEX 研究结果一致。研究显示，Alectinib 组患者PFS 明显优于克唑替尼组，且Alectinib 耐受性和安全性均优于克唑替尼。ALESIA 研究进一步确立了Alectinib 作为ALK 阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗地位［9］。此外，关于晚期NSCLC 的三线治疗手段较为有限，没有统一标准且疗效不佳。ALTER0303研究证实安罗替尼作为我国自主研发的1.1类新药可以作为晚期NSCLC患者三线及以上治疗的合适选择［10］。免疫治疗的研究集中于更精细化的分层，旨在从年龄、肿瘤期别、治疗线数以及生物标志物等方面确定免疫治疗的最佳获益人群。对于中国肺癌患者来说，目前批准上市的免疫检查点抑制剂共有5种，如何确定哪种药物对患者疗效更佳、副作用更低以及如何合理搭配用药都是值得思考的问题。

总之，肿瘤精准医学的发展日新月异，新药研究数据层出不穷。相关部门也加快了新药上市及适应症扩大的审批进度。作为肿瘤科医师和医学生，只有不断学习最新进展，才能跟上医学发展的脚步，在临床实践中更科学更规范更精准地用药。