瓜蒌皮颗粒剂治疗PCI术后再狭窄软斑块的疗效观察

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冠心病(coronary heart disease，CHD)是临床常见病，是一种严重危害人类健康的致死性疾病。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗冠状动脉阻塞性病变的重要方法，然而PCI仍有两个无法回避的难题，即术后再狭窄(re-stenosis，RS)和急性血管闭塞。随着药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)的诞生，使再狭窄的发生率明显降低[1]，但仍未能使术后再狭窄得到彻底解决。冠状动脉造影自从支架植入术诞生以来就是指导DES置入的标准方式，但因受到投射角度及二维平面判断等因素的限制，使得对冠状动脉病变狭窄的程度、斑块性状等方面的评估不准确[2]。血管内超声波法(intravascular ultrasound，IVUS)是一种近几年新发展起来的介入技术，2014年欧洲心肌血运重建指南给予IVUS指导的DES置入术Ⅱa类推荐[3]，不仅可以反映血管腔内的变化，也能反映斑块的性状及冠状动脉血管横断面结构等[4]，IVUS根据病变回声的特征，将其分为软斑块、钙化斑块和纤维斑块。PCI术后再狭窄的病人中约73%为软斑块病人[5]，有研究指出痰浊与软斑块具有相关性，软斑块多见于痰浊体质病人[6]。中药瓜蒌皮为治疗胸痹(痰浊中阻)常用药物，本研究选取行PCI手术且中医诊断为胸痹心痛(痰浊中阻)病人84例，观察瓜蒌皮颗粒剂对冠状动脉软斑块PCI术后再狭窄的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年5月—2015年5月我院确诊为软斑块的稳定型冠心病，且中医诊断为胸痹心痛(痰浊中阻)行PCI手术病人84例，均为药物洗脱支架。根据随机数字表法分为试验组与对照组。试验组42例，男28例，女14例；年龄42～70(60.5±2.5)岁；体质指数(24.47±2.71)kg/m2；支架长度(19.4±1.1)mm；支架直径(3.2±0.5)mm；合并高血压18例，糖尿病7例，高血脂38例。对照组42例，男26例，女16例；年龄43～71(60.1±3.1)岁；体质指数(24.09±2.47)kg/m2；支架长度(19.6±0.9)mm；支架直径(3.3±0.3)mm；合并高血压17例，糖尿病9例，高血脂39例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 稳定型冠心病：左冠状动脉主干狭窄≥50%，或1支/多支主要冠状动脉狭窄≥70%导致的由运动或应激引起的胸部症状。胸痹的痰浊闭阻型：以心胸窒闷、肢体沉重、舌苔浊腻、脉滑为主症；以气短喘促、多形体肥胖、脘痞、痰多口黏为次症。

1.3 纳入标准 ①符合稳定型冠心病经IVUS检查证实为软斑块；②接受PCI治疗，且手术成功；③符合胸痹的痰浊闭阻型辨证标准[7]；④病人对研究内容知情，自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 具有重度心律失常及严重脏器功能不全的病人；或合并肝、肾、造血系统等疾病及精神疾病的病人；妊娠期、哺乳期女性及过敏体质者。

1.5 方法

1.5.1 仪器选择及操作过程 血管造影采用飞利浦公司intergris血管造影机，常规消毒穿刺，将造影导管分别送到左、右冠状动脉开口，将导管放置于冠状动脉开口处，送入引导导丝至病变血管远端，再沿着导丝将超声探头送至病变血管远端，慢慢回撤超声导管进行检查，通过手动或自动获得超声影像，记录斑块类型，根据血管内超声所见结果把支架安放在冠状动脉血管最窄处，用8～14个大气压使支架扩张，扩张后复查血管内超声检查，了解支架植入效果，若不满意则再扩张，直到满意为止，记录术后及1年后血管内超声复查结果。手术完毕撤回导管、导丝、超声探头，拔鞘，压迫止血，安返病房。

1.5.2 治疗方法 对照组予常规西药口服，阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司)0.1 g，每日1次；硫酸氢氯吡格雷片(法国赛诺菲-安万特公司)75 mg，每日1次；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司)20 mg，每日1次。疗程为1年。若病人心绞痛发作时，可予硝酸甘油0.5 mg舌下含服。

试验组在对照组口服西药常规治疗的基础上，予中药制剂瓜蒌皮颗粒剂(广东一方药业有限公司)15 g治疗，每日3次，温水冲服，疗程为1年。

1.6 观察指标 统计两组病人治疗1年后冠状动脉再狭窄情况，IVUS复查提示冠状动脉支架内狭窄超过50%的发生率、不良反应(如药物毒性、肝肾功能异常、心律失常、死亡等)发生情况及治疗前后血脂水平，并记录用药前后中医证候积分的改善情况，包括心胸窒闷、肢体沉重、气短喘促、脘痞、痰多口黏、倦怠乏力、纳呆便溏、心悸8项，每项0～10分，共80分，分值越低，提示中医证候改善越明显。

1.7 中医证候疗效评价标准 中医症候疗效评价标准依据《中药新药临床研究指导原则》[8]。显效：胸痹相关的主要症状消失，且无再狭窄发生。有效：胸痹相关的主要症状减轻，且无再狭窄发生。无效：胸痹相关的主要症状无减轻、甚至加重，同时出现冠状动脉再狭窄。

1.8 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组PCI术后再狭窄发生率比较 试验组PCI术后再狭窄发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组PCI术后再狭窄发生率比较例(%)

注：χ2=5.77，P<0.05

2.2 两组血脂水平比较 两组治疗前血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平比较差异无统计学意义(t=-0.869，P>0.05；t=-0.756，P>0.05；t=-0.871，P>0.05；t=-0.624，P>0.05)。治疗后，试验组TC、TG、LDL-C水平低于对照组(t=-11.027，P<0.05；t=-6.572，P<0.05；t=-12.989，P<0.05)；HDL-C水平高于对照组(t=7.023，P<0.05)。详见表2。

表2 两组血脂水平比较(±s) mmol/L

与试验组治疗后比较，1)P<0.05

2.3 两组中医证候疗效比较 试验组中医证候总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组中医证候疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=7.07，P<0.01

2.4 两组不良反应发生情况比较 对照组心绞痛发作8例，心律失常2例；试验组心绞痛发作2例，心律失常1 例。入组病人未发生其他明显异常，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

《金匮要略》(汉·张仲景)正式提出胸痹病名，其对症状描述也更为明确，如“胸背痛、心痛彻背、背痛彻心、喘息咳唾、短气不足以息、胸满、气塞、不得卧、胁下逆抢心”等论述。并指出“胸痹缓急”，即心痛发作有时和缓，有时急剧发病的特点。清代名医张志聪则提出：“中焦之气，蒸津液化其精微……溢于外则皮肉膏肥，余……内则膏肓”。指出正常的脂膏可以濡养五脏六腑、四肢百骸，而过多的脂膏则化为“痰”“疲”“虚”，使脉络阻滞，气血运行迟滞，脏腑功能失调。胸痹痰浊证常因为饮食不节、过度饱餐或嗜食肥甘厚味、生冷之品，日久脾胃受损，运化失职，酿湿生痰，上犯心胸，而致胸阳不展，气机不畅，心脉痹阻，发为胸痹。痰浊为患，损伤正气，影响血液运行，有形之痰留滞血脉，导致动脉粥样硬化形成。所以，临证诊疗时痰浊型冠心病病人应注意其痰浊的特点，辨证使用祛痰化浊、活血通络法则能提高疗效。

瓜蒌皮具有开胸除痹、祛痰散结之功，是冠心病从痰浊论治中的主药，《金匮要略》中有瓜蒌薤白白酒汤、瓜蒌薤白半夏汤等重要方剂，主要用于治疗痰浊壅塞、胸阳痹阻之胸痹。

冠心病发生的基础是冠状动脉粥样硬化，是冠状动脉应对损伤而发生修复的结果，即血栓形成、内膜增生及血管重塑。IVUS这项技术是超声显像，即将超声探头通过导管送入血管管腔内，得到病变血管的横截面图像，进而了解血管壁的形态结构及血管病变的性质，直接显示介入治疗时支架贴壁情况，指导支架扩张完全，这些特点都优于冠状动脉造影[9]，为临床诊断及治疗冠心病提供了可靠的依据。

本研究结果显示：试验组PCI术后再狭窄发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组TC、TG、LDL-C水平低于对照组；HDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 试验组中医证候总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

现代药理学研究表明：瓜蒌皮提取物中含有能够扩张离体豚鼠心脏冠状动脉、增加离体豚鼠心脏冠状动脉血流量，改善其心肌供血作用成分，并且亦可使其心肌收缩力减弱、心率减慢，从而减低其心肌耗氧[10]，此类作用主要与腺苷、黄酮类化合物有关。瓜蒌皮可以显著降低大鼠TC，降低胸主动脉细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达量，降低大鼠血浆TC、TG、低密度脂蛋白(LDL)水平，升高高密度脂蛋白(HDL)水平，从而逆转血脂含量异常，改善血脂代谢的作用[11]。瓜蒌皮提取物4-羟基-2-甲氧基苯甲酸活性相当于同等剂量的阿司匹林；瓜蒌皮提取物香叶木素-7-0-β-D-葡萄糖苷活性等同于2倍剂量的阿司匹林，具有抗血小板聚集的作用[10]。瓜蒌皮总黄酮通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、降低丙二醛(MDA)而减少血管内皮损伤[12]；瓜蒌皮提取物通过增加超氧化物歧化酶(SOD)活性，使脂质过氧化反应减少，使前列环素(PGI2)和环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，从而达到抑制血管平滑肌细胞(SMC)增殖的作用[13]。有实验证实瓜蒌皮注射液可以降低急性心肌梗死再灌注引发的心律失常[14]。

综上药理的共同协同作用使得瓜蒌皮颗粒剂能明显减少支架内最小管腔面积，从而改善PCI术后再狭窄率，进而改善心肌供血。

随着中医药的发展，中医在治疗冠心病方面具有其特殊优势，已成为当今冠心病研究的新兴领域，应用中药治疗冠状动脉再狭窄将是今后研究的主流方向。