稳心颗粒联合美托洛尔治疗高血压心脏病合并室性早搏疗效的Meta分析和试验序贯分析

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高血压病是指以体循环动脉血压增高为主要特征的临床综合征，长期处于此状态可导致左室肥厚，从而影响收缩舒张功能，甚至导致心力衰竭等高血压心脏病[1]。高血压心脏病病人常并发心律失常，其中以室性早搏最为常见，不仅影响病人的生活质量，还可能出现各种心血管事件威胁病人生命，故选择适宜的治疗显得特别重要[2]。在药物治疗中，β受体阻滞剂应用广泛[3]。近年来，稳心颗粒治疗高血压心脏病合并室性早搏成为热点，稳心颗粒由琥珀、党参、黄精和甘松等药物组成，具有宁心定悸、益气养血的功效[4]。临床上治疗高血压心脏病合并室性早搏，单用稳心颗粒或者美托洛尔都具有一定的局限性。因此，稳心颗粒联合美托洛尔治疗高血压心脏病合并室性早搏成为新的研究方向。本研究旨在为稳心颗粒联合美托洛尔治疗高血压心脏病合并室性早搏提供循证依据，并通过试验序贯分析(trial sequential analysis，TSA)的方法[5]，估算Meta分析得到可靠结果时所需要达到的样本量，客观探讨稳心颗粒联合美托洛尔对高血压心脏病合并室性早搏治疗的价值。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究对象 原始研究必须明确指出受试对象为高血压心脏病合并室性早搏的病人，且有具体的诊断标准。

1.1.2 干预措施 稳心颗粒联合美托洛尔或联合有针对高血压心脏病合并室性早搏的常规治疗。

1.1.3 对照措施 单纯使用美托洛尔或联合有针对高血压心脏病合并室性早搏的常规治疗。

1.1.4 结局指标 ①总有效率：治疗疗效分为显效、有效、无效，显效与有效之和为总有效。显效：临床症状消失，室性早搏次数减少90%以上；有效：症状明显改善，室性早搏次数减少50%以上；无效：症状无改善，甚至进一步加重。②不良反应。③早搏次数。④心率。

1.2 文献排除标准 ①非中、英文文献；②综述、会议信件和动物实验等；③重复的文献；④无对照组的临床研究；⑤资料数据不全的文献；⑤疗程不明的文献。

1.3 检索方法 电子检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方和中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时限为自建库至2017年10月15日。为补充文献，必要时手动输入纳入研究中的参考文献。中文检索词为稳心颗粒、美托洛尔、高血压、室性早搏、室性期前收缩。英文检索词为Randomized controlled trial；Wenxin Granule；Wenxin Keli；Metoprolol；hypertension；hypertensive；premature ventricular contraction。以CNKI为例，具体检索策略如下：

#1 稳心颗粒

#2 美托洛尔

#3 高血压

#4 室性早搏

#5 室性期前收缩

计算网格的合理设计和高质量生成是完成CFD计算的前提条件. 即使在CFD高度发展的国家, 网格的设计、生成仍占整个CFD计算的60%～80%[7]. 本文采用了流行的商业软件GRIDGEN画了流场计算网格, 见图2, 本文计算的导弹为轴对称体, 数据已无量纲化, OX为对称轴, OB为弹体头部, MN为流场激波, 计算区域OBAJ主要包括头部, OB上均布89个节点, OJ上分布39个节点, 流场网格在靠近壁面处适当加密, 使其达到10-5量级, 这样设置可以使网格Reynolds数不会太大, 以防不能正确捕捉边界层; 也不会太小, 避免引起靠近壁面处的参数振动[8-11].

#6 #4 OR #5

#7 #1 AND #2 AND #3 AND #6

1.4 文献筛选和资料提取 由2名研究者分别独立进行文献的筛查，包括浏览题目和摘要后进行初步筛查、全文阅读和确定纳入。纳入资料后相互交叉核对，如遇分歧，由第3方参与判断。资料提取内容：①文献的基本信息，包括题目、年份、第一作者、疗程等；②纳入对象的基本特征；③两组的干预措施；④结局指标；⑤评估文献质量的关键因素。

1.5 质量评价 根据Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。评价纳入文献的随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据是否完整、选择性报告研究结果等，每项结果分为不清楚、低风险和高风险。由2位评价者独立进行方法学质量评价，遇分歧时由第3方介入讨论解决。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析，用TSAv 0.9软件进行试验序贯分析。采用χ2检验分析各纳入研究结果间的异质性。当各研究间有统计学和临床同质性时(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行合并分析；如出现异质性，分析其可能来源，并对可能导致异质性的原因进行亚组分析和敏感性分析，当2个研究间差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行分析。采用Stata 14.0进行Egger检验检测发表偏倚，如存在发表偏倚则进一步运用剪补法评估偏倚对结果的影响。对不良反应发生率进行试验序贯分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献189篇，其中，CNKI 59篇，万方45篇，VIP 36篇，CBM 41篇，英文文献8篇。剔除重复发表的文献87篇；阅读题目、摘要后，排除30篇专家经验和动物实验；对剩余文献，获取全文进一步筛选，进一步排除无对照组文献12篇，干预措施不符合要求14篇，疗程不明的文献8篇；最终纳入符合要求的文献38篇。纳入的38篇文献均为中文文献。检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般特征 各纳入研究的文献特征见表 1。共纳入3 301例受试对象，其中试验组1 655例，对照组1 646例。最小样本量20例，最大样本量100例。

表1 纳入研究的一般特征

2.3 纳入研究质量评价 共纳入38篇文献，在随机方法选择上，仅有4篇[13，17-18，25]采用随机数字表法进行随机分组，其余均未说明具体随机方法，也未提及分配隐藏以保证随机的严格执行。在对研究者以及受试者的盲法设计上，只有1篇[15]提及双盲法，其余研究均未提及盲法。只有1篇文献[37]报道了脱落、失访病例。纳入研究的具体质量评价详见图 2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入的26项研究的异质性检验结果，P=0.99，I2=0%，表明纳入的研究不存在异质性，选用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果：RR=1.28，95%CI[1.23，1.34]，Z=11.87，P<0.000 01，表明两组总有效率比较差异有统计学意义。详见图3。

2.4.2 不良反应发生率 纳入的28项研究的异质性检验结果：P=0.88，I2=0%，表明纳入的研究不存在异质性，选用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果：RR=0.67，95%CI[0.51，0.88]，Z=2.90，P=0.004。表明两组不良反应发生率比较差异有统计学意义。详见图4。

2.4.3 早搏次数 纳入的6项研究的异质性检验结果：P<0.000 01，I2=94%，表明纳入研究存在异质性，选用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果：MD=-6.09，95%CI[-6.81，-5.36]，Z=16.46，P<0.000 01。表明两组早搏次数比较差异有统计学意义。详见图5。

2.4.4 心率 纳入的6项研究的异质性检验结果：P<0.000 1，I2=96%，表明纳入的研究存在异质性，选用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果：MD=-5.60，95%CI[-8.12，-3.07]，Z=4.34，P<0.000 1，表明两组心率比较差异有统计学意义。详见图6。

2.5 亚组分析 以稳心颗粒剂量和疗程2个特征进行亚组分析。经分组后结果显示稳心颗粒的剂量和疗程均不是导致早搏次数的异质性来源，而对于心率，进行疗程分组后异质性降低，考虑疗程可能是导致心率的异质性来源。详见表2。

表2 亚组分析结果

2.6 敏感性分析 在总有效率、不良反应、早搏次数和心率的Meta分析中，经过逐一排除某研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变不明显，结果较可靠。

2.7 发表偏移 采用Stata 14.0软件进行Egger检验，对总有效率和不良反应进行发表偏倚检验。结果显示，总有效率方面P=0.001<0.05(见图7)，说明存在发表偏倚。进一步运用剪补法进行发表偏倚对结果稳定性的判断，运用剪补法进行结果修正得到合并RR值为1.232，95%CI(1.188～1.277)，P=0.607，与修正前的效应值无明显差异，提示有效率的Meta分析结果稳定，可能存在的发表偏倚并未对结果产生影响。不良反应方面P=0.607>0.05 (见图8)，说明不良反应方面不存在发表偏倚。

2.8 试验序贯分析 设定Ⅰ类错误概率为α=0.05，Ⅱ类错误概率为β=0.1，以样本量为期望信息值(required information size，RIS)，根据Meta分析结果设置相对危险度减少率和对照组事件发生率，对无异质性的研究进行试验序贯分析。

2.8.1 总有效率的TSA分析 两组总有效率的TSA分析结果如图9 所示，累积Z值在纳入第2个研究[8]后即穿过了传统界值和TSA界值，虽然在纳入第2个研究时未达到 RIS(158)但不需更多试验证明，提前得到肯定结论，之后纳入的研究均跨过传统界值和TSA界值且达到RIS，进一步肯定了结论。

2.8.2 不良反应的TSA分析 两组总有效率的TSA结果如图10所示，累积Z值在纳入第22个研究[20]后即穿过了传统界值和TSA界值，虽然在纳入第22个研究时未达到 RIS(2 818)但不需更多试验证明，提前得到肯定结论。

3 讨 论

按我国目前人口结构和数量推算，我国目前约有2亿高血压病人，且发病率在逐年增长[43]，长期处于高血压状态可导致左室肥厚，从而影响心脏收缩舒张功能，甚至导致心力衰竭等高血压心脏病，高血压心脏病病人常并发室性早搏。因此，现代医疗对高血压合并室性早搏的防治面临着巨大的挑战。

本Meta分析结果显示：稳心颗粒联合美托洛尔治疗高血压合并室性早搏能显著提高疗效，降低不良反应发生率，改善早搏和心率增快等症状。以稳心颗粒剂量和疗程2个特征进行亚组分析，结果显示稳心颗粒的剂量和疗程均不是导致早搏次数的异质性来源，而对于心率，进行疗程分组后异质性降低，考虑疗程可能是导致心率的异质性来源。另外，对纳入研究采用Egger法分析发表偏倚，结果显示总有效率方面存在发表偏倚，而运用剪补法进行发表偏倚对结果稳定性的判断，结果提示存在的发表偏倚并未对结果产生影响。不良反应方面不存在发表偏倚。试验序贯分析进一步说明稳心颗粒联合美托洛尔治疗高血压合并室性早搏总有效率和降低不良反应发生率的证据确切。

本研究的局限性：①纳入评价的文献质量大多数较低，只有1项研究提及双盲法，其余研究均未提及盲法。在随机方法选择上，部分虽提及随机分配，但具体方法未知。②缺乏远期的随访。高血压心脏病合并室性早搏，只有1篇[37]文献报道了随访脱落情况。③文献纳入样本量不足，均未对样本量进行估算。④观察周期多数较短。无法对稳心颗粒联合美托洛尔在高血压心脏病合并室性早搏干预中的再住院率、死亡率等情况进行预后指标观察。

综上所述，稳心颗粒联合美托洛尔治疗高血压合并室性早搏能显著提高疗效，降低不良反应发生率，改善早搏和心率增快等症状。