中医药治疗肝硬化肠道菌群失常的研究进展

2019-02-26 12:36:26祝峻峰
医学综述 2019年21期
关键词:内毒素双歧益生菌

张 岚,祝峻峰

(上海中医药大学附属市中医医院肝病科,上海 200071)

肝脏与肠道间存在密切的关联性[1]。早在明代,李梴在《医学入门》中就提出“肝与大肠相通,肝病宜疏通大肠,大肠病宜平肝”[2],对应现代的“肠-肝轴”理论学说[3-5]。解剖上,肝脏与肠的胚胎起源于同一胚层,在功能上也互相影响。当患者出现肝硬化时,免疫功能下降,肠蠕动减慢,致肠系膜缺血、肠动力减弱,从而引起肠道菌群失衡,表现为有益菌减少,条件致病菌侵入定植。肠道菌群有望成为肝脏疾病诊断的靶标,故通过改善菌群的失衡来治疗肝硬化也将成为治疗的新途径。

一项回顾性研究分析表明,口腔疾病能促进肝硬化的发生发展[6]。吴仲文和李兰娟[7]也首次发现肝硬化患者口腔菌入侵到肠道导致菌群增加。与健康者相比,肝硬化患者感染率是正常人群的4~5倍,且粪便中的肠杆菌多27倍[8]。在晚期肝硬化患者的腹水和血液中检测到细菌DNA[9],存在明显的肠道菌群失常现象[10]。肝硬化引起肠道菌群失调在治疗上兼具复杂性与难治性,西医在肝硬化肠道菌群失常方面以对症治疗为主,方法相对较局限,而中医药在治疗方面方法多样,内服外治,针药并用,在临床运用中也取得了较好的疗效。现就中医药治疗肝硬化肠道菌群失常的研究现状予以综述。

1 西医治疗肝硬化肠道菌群失常

目前在治疗肠道菌群方面,临床常用的有益生菌、益生元、合生元等微生态制剂[11],以及抗生素和粪菌移植等方法。益生菌能影响健康的菌群代谢物细菌化,直接抗微生物,并增强黏膜屏障完整性和免疫调节[12],是临床最常用的方法之一。Sánchez等[13]发现,益生菌VSL#3可减少肝硬化大鼠的细菌移位,促炎症状和回肠氧化损伤,并增加回肠occludin的表达。滕采万等[14]通过益生菌治疗乙型肝炎肝硬化亚临床肝性脑病患者,发现其临床疗效显著,可有效降低血氨、粪氨水平,且益菌增长、致病菌减少,但微生态制剂长期治疗的安全性尚未知。应用抗生素可减少肠道细菌量,从而减轻肝损伤[15],但抗生素易产生耐药性及不良反应。粪菌移植起源于1 000多前,研究发现,粪菌移植可改善肝硬化肝性脑病患者的认知功能[16],但目前相关研究不多,且可行性及患者接受度较低。

2 单药治疗肝硬化肠道菌群失常

中草药是我国得天独厚的药物资源,具有丰富的理论和实践基础。历来用中药治疗肝脏相关疾病就有很多记载,部分中药不仅可以治疗肝硬化,还有调节肠道菌群的功效。葛花首见于《名医别录》,是豆科植物野葛的干燥花,性甘、凉,入足阳明经,是传统解酒良药。张志强等[17]提取葛花鸢尾素,给肝硬化小鼠腹腔注射鸢尾素后发现,葛花提取物可促进小鼠消化道的传输,有保护胃黏膜并促进消化道的吸收,调节肠道菌群的作用。蒲公英性寒,味苦、甘,入肝胃经,莫延利等[18]用腹腔注射H22细胞悬液造模后将小鼠随机分组,连续给药14 d后,每组抽取10只断颈处死后采取盲肠内容物0.1 g稀释后活菌计数,发现药物治疗组(蒲公英提取液)肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌有增长,表明中药蒲公英可扶植肠道中的有益厌氧菌,调节肠道菌群,并提高小鼠的免疫功能。黄瓜香又名毛贯众,为球子蕨科多年生草本植物,性味甘寒。任继秋等[19-20]用黄瓜香、蒲公英和板蓝根各250 g煎制成原药浓度为1 g/mL的汤剂,对肝癌腹水鼠灌胃2周后检测发现,与阴性对照组相比,用中药微生态调节剂可改善肠道菌群,尤其是促进双歧杆菌的生长,调节小鼠肠道菌群,从而提高小鼠带瘤生存质量,延长小鼠生存期。黄瓜香抑制肿瘤生长的机制是通过黄瓜香扶植双歧杆菌等有益菌的生长,增强小鼠免疫力,符合中医扶正祛邪的治疗思想。另外,吴茱萸热熨也对肝硬化门静脉高压术后患者的肠黏膜起保护作用,降低肠黏膜通透性,减少内毒素吸收[21]。此类中药都有一定的清热解毒、软肝散结之功效,入脾、胃、肝经,味偏苦,性寒凉。因此,应积极探索更多治疗肝硬化肠道菌群的中药,为临床组方用药提供更多选择和更有力的依据。

3 复方治疗肝硬化肠道菌群失常

3.1经方治疗 经方是方剂的瑰宝,在用药配伍和疗效方面都是经典。逍遥散是治疗肝脾不和的经典方剂,该方由柴胡、当归、芍药、薄荷等组成。陈斌等[22]按10 mL/kg逍遥散的剂量每日1次给予肝纤维化模型大鼠灌胃,连续给药2个月后发现实验组(逍遥散组)的门静脉内毒素水平较模型组(未给药组)有明显下降趋势[(0.576±0.220) EU/mL比(0.784±0.180) EU/mL](P<0.05);同时,在肝脏病理检测中发现,实验组较模型组的肝胶原纤维面积减少,且菌群的多样性及构成基本与正常大鼠相似。证明逍遥散在一定程度上可减轻肝纤维化和肝脏功能的损伤,并对肠道菌群的多样性起保护作用,降低内毒素水平,体现了中医所说的“肝病实脾”的治疗原理。桃核承气汤是仲景《伤寒论》中治血的名方,由桃仁、大黄、甘草、桂枝、芒硝组成,主治下焦蓄血证。李瑞生等[23]用桃核承气汤灌胃治疗肝硬化肠道菌群失常的SD大鼠,发现低、中、高剂量均能使治疗组的大鼠细菌数少,降低大肠埃希菌数量且增加双歧杆菌数,证明桃核承气汤对空肠和回肠有回调作用,通过改善肠道菌群数量影响代谢,从而改善肝硬化伴随的症状。当归芍药散出自《金匮要略》,有养血调肝、健脾利湿之功。组方为:当归、芍药、茯苓、白术、泽泻、川芎。刘礼剑等[24]在西医常规治疗基础上加用当归芍药散,结果发现治疗组患者Chid-Pugh分级A级的比例达60%(18/30),高于对照组的30%(6/20);观测两组患者肠道菌群的变化,加用当归芍药散治疗的患者双歧杆菌数升高,而大肠埃希菌数量降低。理中汤是治脾胃虚寒的常用温里剂,由人参、白术、炙甘草、干姜组成。余静芳[25]用理中汤联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者,3个月后检测患者的血清内毒素、血清炎症因子及肠道菌群,结果发现以上指标均较治疗前有改善。证明理中汤有调节肠道微生态、抗肝纤维化、降低内毒素和炎性因子水平的作用。周晓玲等[26]也对肝硬化大鼠灌喂理中汤,发现理中汤可改善大鼠肝纤维化,降低转氨酶和内毒素水平,同时调节肠道菌群,再次体现了治肝补脾的作用。加味胃苓汤出自《外科正宗》,具有健胃气、行水湿之功效。主治胸膈不宽,两胁膨胀,小水不利等。邬艳波等[27]采用西医常规治疗基础上加用4周加味胃苓汤治疗肝硬化患者,结果发现治疗后患者体内厌氧菌增多,需氧菌减少。可见,对肝硬化及肝硬化并发症有效的经方都有针对胃肠进行调和,通过调节胃肠道使菌群得到改善,从而缓解肝硬化。这可能是此类经方治疗肝硬化有效的机制之一。

3.2临床经验方治疗 在长期临床用药的过程中,医家们也总结出了治疗肝硬化并肠道菌群失常的有效临床经验方。王志勇和许俊[28]将80例乙肝肝硬化腹水患者随机分为采用拉米夫定及胸腺肽治疗的对照组和在此基础上加用舒肝健脾汤的中药组,各40例,服用3个月后发现中药组的有效率达95%,高于对照组(62.5%),证明联合疏肝健脾汤更利于乙型肝炎肝硬化患者的肝功能恢复,并能改善机体的微循环,促进机体代谢,从而减轻患者腹水和其他临床症状。骆乐等[29]将肝硬化患者分西医组和中医组,西医组给予双歧杆菌三联活菌胶囊,中医组采用柔肝健脾活血利湿汤,连续治疗4个月后,两组患者的二胺氧化酶、血清内毒素及降钙素水平均有显著改善,且中医组优于西医组,表明柔肝健脾活血利湿汤治疗肝硬化患者肠道菌群和肠黏膜屏障功能有突出疗效,甚至媲美益生菌制剂。曾宏亮等[30]将复方苍术方(苍术1 g、薏苡仁1.5 g、蒲公英0.5 g、山楂1 g及低聚半乳糖浆2.25 g组成)按高、中、低剂量组用于雄性BALB/c小鼠,每日1次,30 d为1个疗程,结果发现高剂量组小鼠盲肠内容物的pH值显著降低,且十二指肠绒毛长度增长明显。井传强[31]用毒消肝清丸(由黄芪、当归、白术、太子参、枸杞子等组成)干预肝硬化肠黏膜屏障大鼠,结果发现可增加Bcl-2蛋白表达,抑制Bax蛋白表达,提示毒消肝清丸可防治肠腔内的细菌移位,减少内毒素吸收,因而起到保护肠黏膜的作用。苏春芝等[32]从“浊毒”理论出发,对伴有便秘的肝硬化患者予以化浊解毒清肠方治疗,2周后通过治疗便秘症状,患者的双歧杆菌、肠球菌数量增加,酵母菌数量减少,二胺氧化酶及血浆内毒素水平较对照组均显著减少,表明通过改善患者的肠道微环境可恢复肝脏功能。姚金侠等[33]采用益气消鼓汤合利水贴治疗乙型肝炎后肝硬化腹水患者,通过促进双歧杆菌、乳杆菌增殖,减少梭菌、肠球菌、肠埃希菌属数量,使肠道菌群移位减少,改善内毒素血症,降低炎症因子二胺氧化酶的水平,延缓肝硬化疾病的发展。临床实践中,通常先用西药对症治疗缓解患者的急症、重症,再采用中药全面调理。用中药汤剂联合微生态制剂常可达到1+1>2的效果,单用益生菌制剂或单用中药均不够全面。故应根据临床经验总结有效方剂,为治疗该病提供新思路。

4 外治法治疗肝硬化肠道菌群失常

4.1中医针灸治疗 针灸是中医的特色治疗方法之一,现针药结合治病逐渐成为主流趋势。许维丹和叶伟东[34]用扶脾调肝汤(柴胡、当归、枳实、白芍、白术、砂仁、黄芪等)配合针灸天枢穴治疗肝硬化患者,4周后观察治疗组(42例)治疗有效率达92.9%,高于对照组(单用中药组,38例)(52.6%),且治疗后患者肠道中的肠埃希菌、肠球菌数均较对照组显著减少,乳酸杆菌、双歧杆菌数则显著增加。刘向津和沈燕[35]采用温针灸(取穴:中脘、天枢、关元、足三里、上巨虚、太溪、神阙)治疗36例肝硬化非感染性腹泻患者,每日1次,每周5次,3周为1个疗程;结果显示有效率达92%,患者腹泻次数明显减少,食欲缺乏、腹胀等症状好转,肠道微生态环境改善。针刺多循经取手足阳明经的穴位以及取脐周腹部穴位达到近治作用。针灸在治疗肝硬化并肠道菌群失常方面有其优势,不仅本身可通过穴位刺激达到治疗效果,还能促进机体对药物的吸收,且操作简便安全,不良反应小。

4.2中医灌肠治疗 灌肠法是用导管自肛门经直肠插入结肠灌注液体,以达到通便排气的治疗方法。主要目的是刺激肠蠕动,解除便秘,排除肠胀气。张爱宁和孟青芳[36]用中药(生大黄20 g,枳实10 g,石菖蒲20 g,败酱草20 g,蒲公英20 g,赤芍20 g水煎取汁)高位灌肠联合中药贴敷神阙穴(沉香末、甘遂末、冰片粉混合均匀,每次取3 g,姜汁调成糊状)治疗肝病引起的肠功能紊乱患者,发现治疗组总有效率为94%(47/50),高于对照组的80%(40/50)。药气通过经脉系统进入体内发挥疗效,肠功能紊乱得到改善。由于肝硬化患者尿少、腹胀症状明显,故用中药灌肠不仅可缓解不适症状,对于肝硬化肠源性内毒素血症、肝性脑病也有较好的疗效,同时解决了因腹水限制进水量的问题。

4.3中药敷贴治疗 中药敷贴是传统的中医外治法,基于经络原理贴于皮肤经络,通过透皮吸收到达病位,由药物激发经络之气进而发挥疗效。范文海[37]用加味枳术散敷贴治疗肝硬化伴胃肠功能不全患者,结果发现治疗后可促进患者的胃动力,改善并保护肠黏膜,且敷贴可操作性强,安全性高。施维群和倪伟[38]用莱菔子、汉防己、地龙、砂仁,按1∶1∶0.5∶0.5 的比例制备贴敷剂治疗肝硬化患者,治疗后患者内毒素及血氨水平均显著降低,能改善患者肠道微循环,促进内毒素排出。中药贴敷临床疗效确切,对肝硬化患者无明显禁忌证,应用安全便捷,是中医内病外治的充分体现。

5 小 结

健康肝脏可以代谢掉肠道毒素,肝脏硬化后则肠道屏障受损、肠道菌群失常,且肝硬化Child-Pugh C级患者的菌群失调最明显[39]。肠道菌群有望作为防治肝硬化新的靶目标,通过纠正肠道菌群紊乱改善代肝硬化及相关疾病。目前西医常用的治疗方法是服用益生菌制剂,可降低肝硬化患者的血氨、内毒素等水平,降低小肠细菌过度生长、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎的发生率,但对总胆红素的改善无明显作用[11]。虽然益生菌产品的种类繁多,但疗效单一,且益生菌制剂多为短期治疗,长期治疗的安全性未知[40]。而中医在治疗肝硬化肠道菌群失常患者的治疗方面有自己的独特优势,内外兼治、针药并用、疗效全面、不良反应小,体现出中医药整体治疗多靶点、多途径的优势。

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