从脏腑论治索拉非尼的皮肤毒性

朱金霞，高萍

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院 血液肿瘤科，河南 郑州 450000)

索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，能抑制PDGFR、VEGF等靶点的同时，还可阻断mek/raf等信号传导通路，阻断肿瘤细胞再生。索拉非尼不仅能显著提高患者的生活质量，延长寿命，而且能增强患者战胜疾病的信心。但其在抑制VEGF及PDGF的同时，皮肤毛细血管首先被损伤。众所周知，皮肤是人体第一保护屏障，但是也最容易受到伤害，皮肤接触外界压力时，毛细血管再次受到损伤，皮肤毒性就会加重[1]，使用索拉非尼后的过度抑制可能导致汗腺的生理性改变[2]、降低毛细血管的恢复能力[3]，进而导致血管自我修复能力丧失，甚则血管发生退行性病变[4]，皮肤毒性产生，其中最常见的是皮疹和手足综合征，常常在服用后4～6周出现，甚则自服用当天起全身瘙痒、皮疹就会出现。患者体质不同，反应轻重亦不一，我们要发挥中医优势，中西医结合减轻索拉非尼的副作用。本文从脏腑论治索拉非尼的皮肤毒性，阐释如下。

1 从心论治索拉非尼的皮肤毒性

血管内皮生长因子 (VEGF)抑制剂(此文指索拉非尼)抗血管生成的同时，阻断了其他细胞生长通路，如：血小板衍生生长因子受体和其他一些酪氨酸激酶，皮肤毒性随之发生，如：手足综合征，皲裂、干燥、皮疹、斑秃、甲沟炎等。这些均可归属于古代中医学中“血燥”“斑疹”等范畴，其中描述了多种疼痛、瘙痒、疮疡等症状，正如《素问病机十九条》所言：“诸痛痒疮，皆属于心。”可见心功能的损伤是导致皮肤毒性的一个重要元素。下面笔者论述皮肤毒性与心火的关系，进而明确清心火的重要性。

1.1 心在五行中属火

此处“心”古今医家大多理解为“火”，心属火，为阳中之阳，又称“火脏”，火热炽盛，熏蒸皮肤，煎灼津液，生风化燥，烧灼皮肤，继而出现红肿、风团、瘙痒、疼痛。“劳汗当风……心属火，后化热，故疮疡属于心也。”明代医家吴昆如是写道，此可解释为：热甚则痛，热微则痒，疮乃热之甚也，火灼肌肉，近则痛，远则痒，火热烧灼则成烂疮，则心为火，故属之。

1.2 心布于表

追溯到古代，诸多医家均对心与表关系作出阐释，如：“心属阳，居膈上，心布于表也。”马莳如是说。《皇帝内经》曰：“肝生左，肺藏右，心布表。”张志聪论述心布于表时解释道：“心为阳脏而主火，火性升发炎散，故心气布于表。”皮肤在现代医学被解释为：包裹于身体表面-皮肤(身体表面包在肌肉外面的组织)，与外界自然一切事物相通，发挥保护、排泄、调节体温和感受外界刺激等作用的一种器官，在人体器官分布面积上处于第一位。所以此处之“表”可理解为皮肤也。

1.3 心主血脉，其华在面，在液为汗

心主血脉包括两个方面，其中与皮肤毒性的产生密切相关的为：心主脉。心气调控脉管舒缩，血液周流全身而不瘀滞，脉管通畅，进而濡养周身皮肤。“心之合脉也，其荣色也”，荣色，意在表明心气足，血流通畅，可供给皮肤新陈代谢，发挥汗腺正常排泄功能。心在液为汗，汗液化生的源泉为心血和心精，所谓“奉赤化血”。《素问·五脏生成论》言：“心在液为汗。”心血充足，汗化有源则可滋润皮肤，心火过盛，则汗出过多，皮肤干燥、脱皮随之出现；心血化生不足则导致血虚生风，风燥伤于肌肤，则肌肤失养，进一步导致全身瘙痒，甚则导致皮肤干燥、脱屑。

1.4 心藏神，主神志

《素问·灵兰秘典论篇》云:“心者，君主之官，神明出焉。”此处“神明”可理解为人的意识、思维、情志的作用。肿瘤患者多情绪焦虑，服用索拉非尼后因药物副作用，加重心理负担，甚则惊恐不安。瘙痒为人的主观感受，即心的感受，此为心主神明的体现，心主神明，神明宜静，瘙痒日久，剧烈难忍，则会扰动心神，出现烦躁不安、乏力失眠的症状，从而增加患者心理负担，而长期的负性情绪积累又会降低免疫力，影响药效。

2 从肺论治索拉非尼的皮肤毒性

2.1 肺气宣发温养皮肤

肺在保持呼吸通畅的同时，将营养物质传输至全身。通过肺气的宣发，周流全身，将脾传输到肺的水谷精微也输注全身，传输卫气，外达皮毛，以温养分肉，充养皮肤，调节腠理。《灵枢·经脉》云：“手太阴气绝，则皮毛焦。”简单来说就是肺气供养皮毛生长。肺气不足则皮毛不生；肺气失宣，则皮毛枯槁、脱屑。“邪在肺，则病皮肤痛”[5]，索拉非尼常见皮肤毒性之一为皮疹，而皮疹按程度分为四级：皮肤出现丘疹、红斑、瘙痒、小脓疱，可归为Ⅰ级；症状轻，无需干涉，丘疹脓疱的覆盖面积 <50% ，日常生活不受限制，归为Ⅱ级；Ⅲ级、Ⅳ级由于丘疹、脓疱、皮疹分布面积广，疼痛明显、流脓药物干预是必要的。索拉非尼所致皮肤毒性反应多属肺卫受损所致，肺失宣发，卫气不得开合，腠理失司，导致皮肤病。

2.2 肺气足则皮肤坚

另外，还需重视补肺，《素问·痿论》指出:“肺主身之皮毛。”肺主一身之气，皮乃肺之合也，发生于皮，肺气足，皮毛生养有源，汗化有度，皮毛红润不致脱屑、发斑。反之，肺气虚弱，肌肤失养，则毛发枯槁，甚至导致脱发。

3 从脾论治索拉非尼的皮肤毒性

《内经》言：“诸湿肿满，皆属于脾。”脾主运化水湿，行津助载，若脾主运化水湿的功能失常，浸淫于皮肤，水湿不得散布，则发为水肿、胀满。湿热浸渍，浸淫肌肤，则发为湿疹、疮疡。

3.1 脾主统血，在体合肉，主四肢

《景岳全书》记载：“脾主统血，脾气虚则不能收涩.”脾主统血实乃脾气之运化、固摄发挥作用。脾气为后天之气，成于元气而生，受营气滋润，协同于卫气，固摄血液在脉中运行，脾气虚，可见皮肤委黄；脾气滞于脉中，发为紫癜、丘疹、脓疱。《素问·痿论》言:“脾主身之肌肉。”亦有《灵枢·五变》曰:“肉不紧，腠理疏，则善病风。”脾失健运，转输无力，四肢营养缺乏，筋脉枯槁，皮肤干燥、龟裂。

4 从肝论治索拉非尼的皮肤毒性

肝主疏泄而藏血。中医认为瘙痒的主要致病因素是“风”，而“诸风掉眩，皆属于肝”，肝藏血筋脉肌肉得以濡养，皮肤红润有光泽，若血不荣肤，在体表可见大片风团、红斑、皮肤干燥甚则脱屑，可归为“血虚风燥”。肝具有维持全身气机疏通畅达、条达而不致瘀的作用。癌症患者，常年担心病情加重而抑郁寡欢，形成肝气郁结的证候。服用索拉非尼后出现皮肤毒性的肝郁气滞患者，此时畅情志、解郁结为当务之急。各种类型的肿瘤无论何种分期都会伴随情志不遂、肝郁气滞。积郁在心、肝郁气滞、忧思伤脾，五脏失去阴平阳秘之平衡，木火刑金，而致皮肤毒性的发生。

5 验案举隅

笔者有幸侍诊于高萍教授(河南中医药大学第一附属医院血液肿瘤科主任)，其临床采用中医辨证论治索拉非尼皮肤毒性，效果良好，现列举高萍教授所治病案1例，介绍如下。

黄某，男70岁，退休职工，2018年2月22日确诊为原发性肝细胞癌。行手术治疗、TACE、化疗4个周期后病情进展，于 2019年1月16日口服索拉非尼(200 mg qd po)，服药1个月后出现皮疹、皮肤干燥、脱屑，以手足部尤甚，瘙痒异常，于诊所应用激素类药膏后仍不缓解，遂求诊于中医，症见：全身多发皮疹，局部脱屑，流脓，瘙痒异常，心烦，纳差，失眠，夜眠不足3 h，小便短赤，大便干。舌尖红，苔黄，脉弦。予水牛角9 g、生地黄10 g、玄参9 g、连翘12 g、金银花12 g、竹叶心10 g、栀子9 g，桑白皮12 g、枇杷叶15 g、川贝母10 g、生白术15 g、炒白术15 g、鸡内金15 g、柴胡15 g、酸枣仁15 g、茯神12 g、全蝎3 g。7剂，水煎服，早晚温服。患者服药7天后，再诊，刻下见：全身散在陈旧样皮疹，局部已结痂，无流脓，瘙痒较前减轻，心烦缓解，纳转好，二便调。舌微红，苔薄白，脉稍弦。辨证论治后，上药去犀角、栀子、连翘，加用桔梗15 g、枳壳12 g，14剂，水煎服。患者服药后皮疹消退，无瘙痒，流脓、纳可，眠可，二便调。舌红，苔薄白，脉缓和有力。遂继续服用索拉菲尼治疗原发性肝癌。

按：高萍教授治疗此案，注重于清心火、安心神，同时注重宣肺健脾、搜风通络。《素问·至真要大论》曰：“热淫于内，治以咸寒，佐以甘苦。”遂用水牛角(犀角乃国家保护动物)清热解毒，生地滋阴凉血，玄参清凉泻火、解毒滋阴，共奏清热而养阴之效。连翘、金银花、竹叶心归心经，清心火，解热毒，轻清透泄，使热邪有外达之机，体现“入营尤可透热转气”。桑白皮、枇杷叶、川贝母宣肺而养阴；生白术、炒白术、鸡内金健脾养胃，以防寒凉药物滋腻伤胃；柴胡以疏肝解郁，减少郁滞。酸枣仁；茯神安心神，虫类药物全蝎搜风通络、以毒攻毒。后症状好转后，去犀角、栀子、连翘，加用桔梗15 g、枳壳12 g。寒凉药物苦寒碍胃，故去之。加用桔梗、枳壳一升一降，达到宣降肺气、畅通气机的效果，临床疗效好。

6 结语

索拉非尼作为一种新型靶向药物，在延长患者寿命，提高生活质量的同时，其皮肤毒性成为困扰患者的一大难题。高萍教授着重从脏腑考虑，根植于病机十九条：“诸痛痒疮，皆属于心”，痒痛在表，其本在心火。高教授着重清心火，多用生地、水牛角、玄参、连翘、金银花、竹叶等清热之品；着眼于“肺在体合皮，其华在毛”，肺气损伤，失于宣发开合，腠理失司，皮肤毒性自然而生。其倡导宣肺不忘补肺气，用贝母、桑白皮等宣肺气之品；立足于“脾运化水湿”采用健脾之品，多用黄芪、白术、鸡内金、太子参等平补脾气之药。基于“风”与皮肤瘙痒的关系，从“诸风掉眩，皆属于肝”出发，应用平肝疏肝之品，如柴胡、白芍、香附、佛手等。临证加减，体现“治病求本”的思想。