人工智能在眼科疾病诊疗的应用现状△

赵金凤 吴桢泉 郑磊 陈懿 田汝银 马大卉 张福燕 曾键 张国明

人工智能(artificial intelligence，AI)在谷歌的AlphaGo电脑成功击败世界顶级棋手李世石事件后，引起了全世界更广泛的关注。在医学眼科领域，患者逐年增加使医生的任务愈发繁重，所带来的误诊、漏诊、效率低及专业人员短缺等弊端日益显现。因此，加快AI在眼科疾病领域的应用来解决目前的短板，已成为重要趋势。目前，在白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、年龄相关性黄斑病变(age-related macular degeneration，AMD)及早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)等眼科领域已有很多关于AI诊疗疾病的研究。本文旨在对国内外眼科领域的相关文献梳理汇总，对AI应用在眼科领域的方法和优缺点进行分析总结，并对AI技术的应用前景进行展望。

1 AI概述

AI于1956年在达芬奇笔下正式诞生，它集成了计算机科学、心理学、哲学、语言学和统计学等，利用算法模拟人类的思维，是计算机模拟人类智能的一种新学科[1]。当时受技术水平的限制，AI并未引起各界人士关注。1978年，

Artificial Intelligence杂志(Elsevier出版社)的面世，为AI的发展和研究提供了专业平台[2]。近年来，AI经历了由知识密集型到数据密集型，由系统提出建议到系统提供决策的巨大转变[3]，在大数据、云计算等方面取得了跨越式发展。单纯的大数据只是简单无规律的数据集，云计算将其整合分析，模拟人脑，最终形成AI。从计算机角度来讲，AI研究如何制造智能机器或系统来模拟人类智能活动的能力，以延伸人类智能[4]。因此，人工视网膜及不具算法功能的新检查仪器不属于AI。如今的AI主要有智能机器人、智能语音识别、智能汽车驾驶及图像识别等多种应用形式，其中的图像识别是医学领域最热门的应用之一[5]。AI的发展经历了初始孕育期、成长期、高峰期等3个重要阶段。主要有三大重要分支[6]：(1)专家系统：属于计算机程序，通过将多位行内专家的医疗知识输入知识库，经计算机程序处理后，模拟专家处理疾病的方式，得出相应的诊疗结果，是AI中最活跃最有成效的研究领域[7]。其中，著名的MYCIN系统是最早应用于医疗的AI专家系统，可以帮助医生对血液感染患者进行诊断并选用抗生素治疗[6]；(2)数据挖掘：是指从大数据库中挖掘出有价值的数据信息，并最终将这些有用的信息转化为疾病防治的临床实践应用的过程。我国学者已利用该应用对全国近30 a有出生缺陷的新生儿数据进行分析和挖掘，最终发现我国有缺陷的新生儿的分布特点[6]；(3)人工神经网络(artificial neural network，ANN)：是一种算法模型，由非线性处理单元组成，模拟人脑的各级神经元架构，进行复杂数据的处理，从而使AI具有思维和联想推理能力，其核心是对人类意识和思维的模拟和扩展。Baxt已在1991年将ANN应用于心肌梗死的临床诊断[6]。上述三大分支的深入发展使AI迅速崛起。在一些领域，AI甚至比人类智能更出色[7]。目前，AI已经在白内障、青光眼、DR、AMD及ROP等疾病的诊疗中作出成果。新型高效算法的不断涌入及更大的数据积累推动了AI的发展，给医疗行业注入了新的活力。

2 AI在白内障的应用

白内障是最常见的致盲眼病。2015年WHO曾报道，全世界累计约2.85亿人视力受损，51%的失明和33%的视力障碍由白内障引起[8]。落后地区或基层医院常因检查技术落后、仪器昂贵、专业医师缺乏等原因，使很多白内障患者未能得到及时诊治，最终导致视力障碍甚至致盲[8]。AI的出现可以帮助眼科医生及早发现白内障，并将患者转诊至上级医疗机构进行手术干预，降低该病引起的致盲率或视功能受损率，快速有效地解决了专业医师缺乏、患者诊治延误等问题。

2009年，Acharya等[9]提出了AI识别眼前段图像以诊断白内障。根据白内障病情越严重、眼前段图像越模糊的原理，将预处理后的140张图像，利用Fuzzy K-means算法进行特征提取，Backpropagation算法进行分类，形成的AI模型识别正常、白内障及后发性白内障图像的准确率、敏感性和特异性分别为93.33%、98.00%和100.00%。该研究发现，早期白内障图像反复训练AI模型，可以使该系统准确诊断白内障的性能明显提升。自此，AI诊断白内障在医学领域获得了突破性进展。但AI在当时尚未成熟，识别及分类图像的算法较为传统。

2015年，Yang等[8]提出了AI识别眼底图像以诊断白内障。预处理后的图像由分类器根据白内障病情越严重，眼底图像清晰度越差的原理进行分类。研究者认为单一的学习模型不能精准地判断含有多个临床表现的复杂疾病，将多个学习模型融合来建立复杂的学习模型，能够更精准地识别复杂的白内障。研究者提到3种图像特征提取方法(wavelet-、sktch-、texture-features)，每种特征提取方法包括2个学习模型(Support Vector Machine和Back Propagation Neural Network)。研究者应用上述特征提取方法和学习模型的多方式结合形成的分类器对1239张图像进行分类，最后将多个分类器的结果融合，最终得出其诊断白内障的准确率为93.29%,与上述Acharya等[9]提出的方法相似，对不同程度白内障精确分级的准确率达到84.5%，并能够更准确识别早期病变和复杂病变。该算法将多个单一分类方法结合，形成的AI诊断效率明显提升，诊断程序简化，还可降低白内障的检测成本，是AI用于诊断白内障的又一大突破性的进展。

2017年，国内中山眼科中心刘奕志团队开发出一项诊断先天性白内障(congenital cataract，CC)的AI系统[10]。该系统利用了先进的深度学习算法识别不同病情的眼前段图像。包括以下3个功能网络：识别网络(在海量未诊断过的眼前段图像中筛出有病变图像)、评估网络(对图像的晶状体混浊面积、晶状体混浊程度及混浊区域进行定位，以确定病情严重程度)、决策网络(提供是否手术的建议)。多种方法用于测试该系统：(1)In silico测试：交叉验证用于测试886张眼前段图像，测得AI系统识别网络的准确率为98.87%，评估网络的精确率分别为93.98%、95.06%和95.12%，决策网络的精确率为97.56%；(2)多医院临床试验：3家医院中57例患儿的眼前段图像用于测试，测得AI系统识别网络准确率为98.25%，评价网络准确率分别为100.00%、92.86%和100.00%，决策网络准确率为92.86%；(3)Website-based study：利用53张来源于网络数据库的眼前段图像，测得AI系统识别网络准确率为92.45%，评价网络准确率分别为94.87%、84.62%和94.87%，决策网络准确率为89.74%；(4)‘Finding a needle in a haystack’ test：一个眼前段图像集(包括300张正常图像和3张有不同病情的图像)按照比例(正常白内障=1001)分成3组来测试AI系统，该系统识别出了每组的有病变图像，并作出了正确的评估和治疗决定；(5)Comparative test：该测试为人机竞技。50张不同病情的图像用于测试AI系统，该系统成功识别出了所有的病变图像，并作出准确的评估和治疗决策，而专家却对其中一个图像作出了错误的诊疗决策。由此可见，该AI已经可以与专家相媲美，甚至超越专家诊疗水平。目前，该AI系统已设计成智能机器人应用于中山眼科中心的门诊，输入眼前段图像到机器人，即可瞬时得出诊断结果及治疗建议。该应用的广泛普及将会提高CC筛查效率，惠及全球CC患儿。

3 AI在青光眼的应用

青光眼是第二大致盲眼病。在世界范围内，40岁以上人群的患病率约为3.5%[11]。部分早期青光眼患者无明显症状，较难诊断。当出现临床症状时，很多不可逆的视力损害已经发生，因此，青光眼的早期诊断非常重要[12]。AI系统在诊断青光眼方面已有很多应用，主要应用在检测视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、视野(field of view，VF)及杯盘比(cup/disc ratio，C/D)等方面。

2002年，Goldbaum等[13]利用视野图像对多种AI算法分类器进行了比较，得出mixture of Gaussian分类器最佳，并且通过该分类器建立的AI系统还能发现一些青光眼专家难以分辨的病变信息。同年，Chan等[14]也利用视野图像测试多种算法性能，并解释了多种AI算法的处理和分析原理，分析了各个算法的优缺点。该学者认为，Gaussian SVM分类器最佳，该分类器性能好，且不需要多个运行。当时受技术水平的限制，AI诊断青光眼的研究并不深入，对于AI算法分类器的比较也只是主观判断，尚无研究者通过使用大量数据评估算法性能。2012年，Andersson等[15]提出将临床医师和AI竞技，人机共同按照标准识别165人的视野图像。临床医生分别为青光眼科专家、普通眼科医师及住院医师。最终得出，AI系统的敏感性和特异性最高(分别为93%和91%)。该方法程序及操作简单，无需专业医护人员即可操作，可为非青光眼医护人员提供初诊青光眼的平台。

2010年，Bizios等[16]提出AI系统识别光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)图像中视盘周围RNFL厚度以诊断青光眼，并比较了两种用于机器学习的分类器(ANN和SVM)性能，测得两种分类器性能近似。Kim等[12]和Barella等[17]也提出利用OCT图像训练AI的多种算法，测得多种诊断青光眼的算法具有较高的准确率，但敏感性并不高。2015年，Larrosa等[18]也提出AI系统识别OCT图像诊断青光眼，并选用了更高级的多层感知性ANN来对比不同分割方法的性能。117例青光眼患者和123例正常者的图像用于测试多种分割方法，将视盘周围的RNFL层以视盘为中心，分割为2个半圆形，4个象限，6个、8个、12个、16个、24个、32个、64个扇形部分或768个平均区域等形式，分别测量每种分割方法的RNFL厚度。结果表明，12个扇形部分分割和4个象限分割得出的RNFL厚度诊断青光眼最准确。该AI系统运用了新算法，找出最合适的图像分割方法，为更准更快诊断青光眼疾病提供了新思路。

2015年，Issac等[19]以67张眼底图像的C/D数据训练AI系统。预处理后的图像由两个算法分类器(SVM和ANN)分类，同样得出两分类器性能近似。该AI适用于对海量人口的筛查，临床意义重大。

2017年，Kim等[12]利用OCT图像中RNFL厚度、视野图像及一些其他检查结果，对目前青光眼领域应用的多种AI算法分类器进行了详细的对比，得出SVM和RF算法模型在诊断青光眼疾病领域具有更好的性能。

以上对用于诊断青光眼的AI算法的性能进行了介绍和对比，并评估了一些算法的性能。临床医生可以参考预测结果，作出更好的诊疗决定。相信在今后，通过大数据的训练和深度学习等新型算法的应用，AI在青光眼的诊疗中会更加自动化。

4 AI在DR的应用

DR是50岁以上人群的主要致盲眼病之一。近年来，全球糖尿病患病率已达8.5%。早在2010年，我国已成为糖尿病患者人口最多的国家，美国DR患病率也高达28.5%[20]。DR的致盲率也在逐年增加，成为很多国家人群致盲的主要原因之一[21]。预测到2025年，全世界每天将有约100多万人需要做糖尿病眼底筛查[22]。DR是全球可预防盲症的主要疾病之一，而DR患者的病情评估、跟踪随访以及预后评价等临床医疗实践均需要大量的医疗资源[23]。目前，专业眼科医生(尤其在发展中国家和地区)难以承担如此大量的DR筛查工作。DR患者常常不能得到及时诊断和治疗，发展为不可挽回的视力损伤。AI用于诊断DR可缩短医生的诊断环节，节省时间，提高诊疗效率，减缓DR致盲的进程，解决诸多医疗行业的痛点。

1984年，Abramoff等[24]首次提出AI系统识别荧光素眼底血管造影图像的微血管瘤以诊断DR。该方法开创了AI系统诊断DR的思路。2000年，Baudoin等[25]提出AI系统识别50°无赤光眼底图像中的微血管瘤以诊断DR。3783张预处理后的眼底图像由分类器进行分类，测得该AI系统识别病变的准确率和特异性分别为85%和76%。该方法选用了无创性的眼底图像，是AI应用于诊断DR的进步之处。2001年，Sinthanayothin等[26]利用Recursive region growing segmentation算法与Moat Operator算法结合的方式诊断非增殖性DR(non-proliferative DR，NPDR)，30张预处理后的眼底图像由分类器进行分类(主要分辨图像中的出血和微动脉瘤)，测得其诊断病变的敏感性和特异性为88.5% 和99.7%，高于眼科医师的水平(敏感性和特异性仅分别为77.5%和88.7%)。该AI系统利用多种算法结合的方式来诊断DR，诊疗准确率得到了提高。2007年，Walter等[27]提出AI系统识别彩色眼底图像的微血管瘤以诊断DR，98张预处理后的眼底图像用于测试算法及分类器，测得其诊断DR的敏感性为88.47%，几乎能检测到全部DR，眼科医生因此更增强了用AI系统诊断DR的信心。研究者为使该AI系统更广泛地应用于临床，还开展了AI检测出血和分泌物等临床表现来诊断DR的研究。2009年，Acharya等[28]提出AI系统识别DR眼底图像中的硬性渗出灶、微血管瘤、棉绒斑、wiss环等异常结构以诊断DR。预处理的331张图像通过多种算法计算，由分类器分类(正常、轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR)，其中最具代表性的算法是SVM，该算法形成的AI系统诊断DR的特异性、敏感性、准确率分别为86%、82%、95%。2013年，Abramoff等[29]提出了一种自动检测程序来诊断DR，检测准确率和特异性达90%以上。

以上几种AI均使用较为传统的分类方法，为AI诊断DR的早期应用。2016年，Gulshan等[20]和陶梦璋等[23]提出利用强大的深度学习算法AI系统识别眼底图像以诊断DR，诊断效率明显提升，诊疗过程更加自动化。128175张彩色眼底图像用于训练模型，该模型选取2个截断点处进行评估，一个选择用于高特异性，另一个用于高灵敏性，分别在EyePACS-1和Messidor-2两组数据库中进行测试。使用第1个高度特异性的截点，对于EyePACS-1，敏感性和特异性分别为90.3%、98.1%；对于Messidor-2，敏感性和特异性分别为87.0%和98.5%。使用第2个高敏感性的截点，对于EyePACS-1，敏感性和特异性分别为97.5%和93.4%；对于Messidor-2，敏感性和特异性分别为96.1%和93.9%。经统计发现，其敏感性与已发表的数据差异无统计学意义，但特异性明显优于已发表数据。由此证明，深度学习算法的应用使AI更加成熟。2017年，Gargeya等[30]也利用深度学习算法对75 137例糖尿病患者的彩色眼底图像进行识别以诊断DR，以94%的敏感性和98%的特异性进一步验证了深度学习算法的显著优势。Eitanboly等[31]提出利用AI的算法分割52张OCT图像的RNFL以识别病变区来诊断DR。该AI的算法为多级深度融合分类网络，也属深度学习算法，已成熟地运用于自动人脸识别。该算法的AI准确率、敏感性和特异性分别为92%、84%和100%，该AI主要应用在早期检测DR方面，适合在社区和基层医院推广，为基层医院的医生提供病情评估及诊疗信息。

AI不仅用于诊断DR，还用于对DR进行分期。2017年，陶梦璋等[23]及Takahashi等[32]利用深度学习算法对2740例糖尿病患者的9939 张彩色眼底图像进行分期，获得的平均准确率为96%，超过了几位专家的水平。该AI可为不同级别的临床医生提供病情评估及诊疗信息。就在前不久，美国食品和药品管理局(food and drug administration，FDA)批准了世界上第一款DR筛查AI设备IDx-DR[33]的使用，该设备可在没有医生帮助的情况下自动诊断DR分期，完全实现了智能化，降低了DR患者对眼科医生的需求量，扩大了筛查的覆盖范围，可用于DR患者的初级保健。目前，国内何明光教授与AI公司合作，也构建出了AI自动分级DR的系统。该系统不仅实现了眼底拍照和AI判读的全自动化，而且及时识别图像质量和给出病变分级报告，其识别准确率达95%以上，引发了学术界的广泛关注。

AI的数据库在增大，算法在不断深入，AI因此更加智能化。相信不久的将来，AI会在全球范围普及，增加检查覆盖范围，提高筛查效率，降低患者因DR造成的不可挽回的视力损伤。

5 AI在AMD的应用进展

AMD是导致50岁以上人群中心视力丧失的主要眼病之一[34]，是中西方国家的主要致盲眼病[35]。早期的病变不明显，容易被忽略；病情严重时新生血管生成，导致难以挽回的视力损伤。伴随老年人寿命的延长，AMD患病率也相应增加[34]。我国最新调查结果显示，中老年AMD患病率已高达14.37%[36]。无症状AMD需定期复查以防病情进展，但这类人群数量多，人工定期筛查耗时耗力。AI自动诊断AMD，为定期筛查提供了良好平台。

2015年，Fraccaro等[37]提出AI识别黄斑区OCT图像以诊断AMD。912眼的黄斑区OCT图像用于评估该系统，应用了早期的逻辑回归算法、RF算法、AdaBoost算法等多项算法及SVM分类器。所识别病变有软性玻璃膜疣、色素脱失区域、视网膜下出血、视网膜下积液、纤维化的视网膜、增厚的黄斑、黄斑瘢痕等，其中的软性玻璃膜疣最具识别性，最终测得该AI诊断AMD的平均精确率为92%。

2017年，Bogunovic等[38]也利用黄斑区OCT视网膜图像训练AI系统。不同的是，该系统用来检测病情进展状况，并应用了基于卷积神经网络(convolutional neural network，DCNN，是ANN深层次的扩展，是第一个真正多层结构的学习算法)的深度学习算法，是AI用于诊断AMD的突破性进展。61眼的OCT图像用于此模型的识别和评估，筛查到的944个玻璃膜疣在3 a随访中消退了249个，由此来判断AMD的诊疗效果。因此，抗-血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物治疗新生血管性AMD的疗效及是否需要继续使用抗-VEGF药物，均可通过该AI来评估[39]。与此同时，Burlina等[40]也提出由DCNN形成的AI识别眼底图像以诊断AMD。该研究者选用的图像为眼底彩色图像，专家将随访12 a的4613例患者的130 000张眼底图像中的玻璃膜疣及视网膜厚度等，按疾病严重程度分成4期，以此为分期金标准。2种DCNN算法按照此标准分类图像，测得多个结果发现，该AI精准识别AMD的准确率介于88.4%和91.6%，与专家分类结果几乎相似。该数据集为最大的眼底图像集，为深度学习模型用于筛查AMD奠定了良好基础。该AI可节约筛查成本、获得保健意见和评估新疗法等。

AI应用于AMD是AI近年来在眼科领域的新进展。AI不仅可以用来诊断AMD，还可以判断药物疗效，并为是否需要进一步治疗提供决策支持。相信不久的将来，诊疗AMD的AI技术惠及全球，为更多的患者谋福利。

6 AI在ROP的应用进展

著名的音乐家Stevie Wonder刚出生(1950年)就因早产被送进婴儿暖箱，因患有ROP而永远告别了光明。直至今天，ROP仍然是全世界儿童失明的主要原因[41-42]。专业医生的缺乏及检查设备的落后是ROP诊疗的短板。AI在ROP的应用将解决该医疗痛点，成为眼科领域又有一项突破性进展。就在今年5月，Brown等[42]在AI自动诊断ROP的Plus病变方面，做出了成果。该设备应用了5511张Retcam照相机拍摄的新生儿眼底图像，采用深度学习算法。最终测得，该AI在分级Plus病变方面的准确率甚至超过专家水平。该技术的普及将有望提高全球范围内ROP筛查质量，提高筛查普及性，降低筛查成本。更多的ROP患儿因此而拥有光明，欣赏世界。

7 结语

7.1 AI用于医学领域的突出优势(1)AI可满足临床工作者的迫切需要，提高眼科诊疗水平和人民的健康水平，具有很好的临床应用前景和社会效益[43]；(2)AI也为实习生、社区医生等年轻医者提供了学习平台，医者总体诊疗技能得到提高[44]；(3)AI不仅可用于对现有疾病的检测，还可改变诊疗形式，在大规模的医学数据中发现更多规律，为未来的疾病防控提供决策支持[6]。

7.2 AI用于医学领域所面临的问题(1)医学图像对比度低，正常组织与病变组织间边界模糊，细微结构(血管、神经等)分布复杂等，使目前尚无标准方法对医学图像取得绝对理想的处理效果，易致诊断误差[45]；(2)目前的AI对于未知事物分析能力较低，尚无法与患者及家属顺利交流，人们无法完全依赖AI进行诊疗，因此，语言学、心理学及哲学等需进一步应用在该领域的AI。但如果各个领域都有比人类更聪明的AI，人类的生活可能会因此受到影响；(3)任何系统都可能出错，若AI出现错误形成诊疗失误，责任承担问题需要解决。

7.3 AI在眼科领域的应用展望AI作为一项新技术，发展迅猛。有学者将2017年称为AI的爆发年，被众多刊物称为“AI元年”。甚至已有机器人被冠以公民的身份。虽然AI在眼科其他领域，如斜视、眼睑疾病、角膜病及先天性眼底病变等，尚处于研究阶段，但随着AI的飞速发展，新的突破指日可待。虽然AI面临诸多医疗难题，但在图像处理专家、医学专家以及软件开发者的共同努力和参与下终会得以解决。相信在不久的将来，AI可为更多可防治性盲和低视力患者提供早期诊治的医疗条件，改善患者生活质量[23]，推动新形势下更广泛更深层次的变革。