维生素B12与糖尿病的相关性研究进展

胡 斌，臧 璞，郭展宏综述，邵加庆审校

0 引 言

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰岛β细胞功能障碍和（或）胰岛素抵抗为特征的全身代谢性疾病，其发病率在世界范围内呈逐年上升趋势［1-2］。维生素B12（VitB12）是人类必需的维生素之一，是细胞代谢反应中甲基化的重要组成部分。机体VitB12缺乏与胰岛素抵抗密切相关，且补充VitB12能够降低糖尿病相关并发症的发生风险。另外由于T2DM患者在长期使用二甲双胍过程中易造成VitB12缺乏，定期检测VitB12亦十分必要。

1 VitB12概述

VitB12又叫钴胺素，由微生物合成，人类仅从饮食中摄取钴胺素［3］。其主要来源是肉类和蛋类。根据结构中R基团的不同，分为甲钴胺，羟钴胺，氰钴胺和腺苷钴胺四种形式，甲钴胺和腺苷钴胺是其主要活性形式［4］。VitB12是DNA和细胞代谢过程中甲基化不可缺少的辅助因子，其缺乏可能会导致DNA和细胞代谢受到破坏，从而导致神经系统和血液系统方面的病变［5］。流行病学调查显示在工业化国家中，一般人群VitB12不足（＜148 pmol/L）的发生率为20%，而糖尿病患者中VitB12不足的发生率约为29.66%［6］。

2 VitB12与胰岛素抵抗

VitB12是甲硫氨酸合成酶反应中必需的辅助因子，可将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。因此，低水平的VitB12可能会升高组织中的同型半胱氨酸，而升高的半胱氨酸与胰岛素抵抗相关。虽然无明确证据，但有研究表明同型半胱氨酸浓度升高可能会损害骨骼肌、脂肪组织及肝的内皮细胞功能，从而减少向这些胰岛素敏感组织传递胰岛素［7］。来自印度和英国的研究表明，妊娠期间VitB12和叶酸的状态与母亲肥胖和胰岛素抵抗增加以及子女胰岛素抵抗相关［8］。VitB12缺乏导致胰岛素抵抗的机制尚未完全阐明。当前有下列几种解释：①当VitB12不足时，5-甲基四氢叶酸向四氢叶酸的转化受到抑制，使嘌呤和胸苷的合成受到了破坏，而线粒体DNA的合成受损与胰岛素抵抗的发展相关［9］。②VitB12缺乏会改变来源于脂肪组织的循环microR⁃NA，这可能导致脂肪的生成和胰岛素抵抗。mi⁃croRNA是控制脂肪细胞分化的表观遗传介质，当其受到干扰时可能会产生不良的代谢表型，如血脂异常，高血压，胰岛素抵抗及发生T2DM的风险增加［10］。③VitB12作为甲基丙二酸（methylmalonic ac⁃id，MMA）向琥珀酰辅酶A转化过程中的重要辅酶，其缺乏会导致转化停止从而使MMA浓度增加，而MMA的累积会导致脂肪生成和胰岛素抵抗增加［11］。以上研究均表明VitB12缺乏与胰岛素抵抗、肥胖等代谢疾病密切相关［12］。

3 VitB12与妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一种严重的妊娠并发症，近年来GDM的患病率迅速增加［13］。全球范围内，GDM的患病率约为17%，但亚洲许多国家的患病率高于20%［14］。多个横断面和观察性研究指出在GDM患者中存在缺乏VitB12的现象［8］。怀孕期间低 VitB12水平会影响孕妇-胎儿健康，如孕妇肥胖、孕产妇和子代胰岛素抵抗［15］。Krishnaveni等［11］的研究发现，怀孕时VitB12缺乏与GDM、胰岛素抵抗、肥胖及产后五年发生T2DM的风险增高有关。来自新加坡的孕妇前瞻性调查显示，18%的参与者被诊断为GDM，且更高的VitB12浓度与较低的空腹及较低的2小时血糖浓度相关，与较低的GDM的发病风险相关［11］。这项研究结果与意大利的一项研究结果相似，在这项研究中正常对照组女性比患有GDM的女性的血清VitB12水平高。VitB12缺乏引起GDM的机制可能是通过升高同型半胱氨酸水平进行的。VitB12是甲硫氨酸合成酶反应中必需的辅助因子，可将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。因此，低水平的VitB12可能会升高组织中的同型半胱氨酸，而高浓度的同型半胱氨酸与GDM及病理密切相关［16］，提示适当补充VitB12可作为GDM的一种潜在的治疗方式［17］。

4 二甲双胍治疗T2DM对VitB12的影响

二甲双胍是T2DM的一线基础用药。然而近年越来越多的证据表明二甲双胍的长期使用与VitB12水平降低有关，观察性和前瞻性研究的结果均证实了这一关联。在T2DM患者长期使用二甲双胍的过程中，二甲双胍的不良反应如胃肠道反应，会造成的VitB12吸收障碍，或者由于其胃肠道不良反应而加用抑酸剂如质子泵抑制剂来对症治疗，但由此引起的胃酸及内因子分泌减少影响VitB12与内因子的结合吸收，从而导致VitB12的缺乏［18］。二甲双胍的剂量和疗程与血清VitB12的水平密切相关。Meta分析显示糖尿病患者服用二甲双胍4个月即可导致VitB12浓度显著降低 57 pmol/L［19］。Gupta等［20］发现二甲双胍使用持续时间与VitB12水平之间呈负相关，二甲双胍治疗的时间与周围神经病变的风险呈正相关。Ko等［21］发现每增加1000 mg/d的二甲双胍剂量，发生VitB12缺乏症的风险增加两倍以上。二甲双胍用量增加与神经病变评分显著恶化有关，相比于VitB12正常的糖尿病患者，VitB12缺乏会使糖尿病患者神经病变的发生时间显著提前［20］。一项包括1239名有糖尿病周围神经病变的T2DM患者和1562名无DPN的T2DM的患者的Meta分析显示，T2DM患者的DPN风险与总人口中低血清VitB12相关，这在中国人群中最为显著［22］。2017年美国糖尿病协会指南已建议对二甲双胍治疗的患者进行VitB12水平的定期检测，特别是那些患有周围神经病变的患者［23］。

5 VitB12在治疗糖尿病并发症中的应用

正常健康成年人的VitB12的每日需要量为2.4µg。在确诊VitB12缺乏后的几天内就可开始补充治疗。如果有神经系统的紊乱，那么治疗应该立即开始。英国目前采用的是用肌肉注射羟钴胺治疗VitB12缺乏症，英国国家药典建议患有神经系统症状的患者应该隔天肌注1000µg羟钴胺。口服VitB12替代治疗与胃肠外给药同样有效［24］。一项针对VitB12缺乏的患者的随机对照试验显示每日口服1000～2000µg的VitB12与肌肉注射的治疗效果相同［25］。对于口服替代疗法，建议每日1 mg，1次/d，然后以每日125～250µg作为维持剂量，适用于那些患有饮食不足和VitB12吸收不良的患者。

5.1 治疗糖尿病神经病变甲钴胺作为VitB12的一种常见形式，能够改善四肢末端症状如感觉异常，烧灼痛和自发疼痛。单独使用甲钴胺或与其他药物联合使用治疗糖尿病神经病变疼痛有较好的临床效果。无论患者是否有糖尿病神经病变，高剂量的甲钴胺均能够改善神经传导速度、促进损伤神经再生、抑制异位自发放电［26］。研究发现对11名糖尿病周围神经病患者每月1次鞘内注射甲钴胺，持续2～3个月的治疗后，虽然腓骨运动神经传导速度未见明显改变，但症状如感觉异常，腿部灼痛和沉重感明显改善。甲钴胺对糖尿病患者亚临床神经病变亦有较好治疗作用。在甲钴胺治疗2个月后，20名糖尿病患者的振动感知阈值显著改善，提示甲钴胺在治疗亚临床自主神经病变和糖尿病周围神经病变的作用［27］。

5.2 治疗糖尿病视网膜病变糖尿病性视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，并被列为全球失明的常见原因。同型半胱氨酸近年来被广泛用来作为血管疾病的危险因素和生物标志物，包括眼睛血管闭塞性疾病，而低浓度的B族维生素会升高同型半胱氨酸水平从而增加血管损伤风险［28］。Satyanarayana等［29］的研究发现糖尿病视网膜病变组的VitB12水平显著低于非糖尿病视网膜病变组，此外较高的同型半胱氨酸水平与较低的VitB12显著相关。Smolek等［30］使用B族维生素（包含2 mg甲钴胺）复合物治疗非增殖性糖尿病视网膜病变6个月后，患者的平均视网膜阈值敏感度有了显著改善。上述研究表明VitB12可能是糖尿病性视网膜病变的独立危险因素，用VitB12治疗现有的高同型半胱氨酸血症有助于降低T2DM患者微血管并发症的风险。

5.3 改善糖尿病患者认知功能障碍VitB12是用于合成S-腺苷甲硫氨酸的辅酶，参与神经递质，磷脂的合成，VitB12缺乏可能促进淀粉样蛋白的产生。流行病学证据表明VitB12缺乏与认知障碍和阿尔茨海默病相关［31］。一项550名T2DM患者的观察性研究显示，充足的 VitB12水平与抑郁风险降低（OR=0.42，95%CI：0.23-0.78）和更好的认知表现（β=1.79，95%CI：0.07-3.52）独立相关［32］。这表明 VitB12缺乏患者与VitB12充足的患者相比，患抑郁症的机会高2.4倍，认知功能评分低1.79分［33］。来自日本的病例报道了1例72岁患有VB12缺乏症的老年T1DM患者，通过每天肌肉注射1000µg VitB12，连续2周，然后每日口服1500µg VitB12后，患者的心率R-R间期变异系数从1.76%增加到2.33%，其阿尔茨海默病评估量表-认知分量表评分从24.3分降到12.7分，表明VitB12能够一定程度改善外周植物神经功能障碍和认知功能障碍［34］。

6 结 语

综上所述，VitB12缺乏与胰岛素抵抗以及多种糖尿病相关并发症发生发展密切相关。另外，二甲双胍作为T2DM治疗的一线用药，长期的使用会造成VitB12的缺乏，因此有必要定期检测VitB12水平。合理的补充VitB12改善糖尿病神经病变、微血管病变及认知功能。VitB12目前已经较为广泛的用于治疗糖尿病神经病变，而VitB12对糖尿病其他相关并发症的防治尚缺乏大型随机对照研究，其改善胰岛素抵抗等的具体机制亦有待进一步阐明。