红花黄色素联合低分子肝素预防骨科术后深静脉血栓Meta分析

刘玉波，孙 岩，阎 姝

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是骨科术后较为常见的并发症，表现为患肢疼痛、肿胀和压痛，严重者会因栓子脱落引发肺栓塞，危及患者生命[1]。多项临床研究表明，红花黄色素联合低分子肝素可以降低骨科术后DVT的发生率，但未检索到相关系统评价。本研究对国内外报道的红花黄色素联合低分子肝素预防骨科术后 DVT的随机对照研究（randomized controlled trials，RCT）进行系统评价，为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）研究类型为RCT；（2）研究对象为骨科手术患者，术前无凝血功能异常；（3）对照组应用低分子肝素，联合组在对照组基础上联合红花黄色素；（4）主要结局指标为DVT发生率、APTT、PT等。

1.2 排除标准 （1）非RCT；（2）数据无法利用的资料；（3）重复发表文献；（4）未能获取全文的文献。

1.3 检索原则 中文检索词为“血栓、红花黄色素、低分子肝素”，检索中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库等。英文检索词为“Saf fl ower Yellow、Deep vein thrombosis、Low molecular heparin”， 检 索PubMed、Cochrane Library、EMbase。手工检索相关专业杂志，并追溯纳入文献的参考文献。检索时限均从2000年1月—2018年6月。

1.4 资料提取及质量评价 根据纳入与排除标准，由两位评价者独立进行文献筛选工作。首先阅读题目和摘要，剔除非试验性研究。通过阅读全文，确定是否符合纳人标准，如遇分歧，由第3位研究者协助解决。根据改良的Jadad量表，评价纳入文献的方法学质量，包括随机方法、分配方案、盲法、退出及失访的例数和原因。

1.5 统计学方法 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析。纳入研究间异质性采用χ2检验，当P＞0.1，I2＜50%时，Meta分析选择固定效应模型，否则为随机效应模型。连续性变量以标准差（MD）表示；二分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）表示，两者均采用95%置信区间（CI）表示。通过剔除质量较差的研究或选择不同统计模型进行敏感性分析。采用漏斗图识别发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 初检获得相关文献共165篇，通过阅读摘要、全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入8篇RCT研究文献。

2.2 纳入研究的基本特征及治疗评价 纳入8篇RCT研究，共包括624例患者，其中联合治疗组312例，对照组312例。7篇研究比较了两组DVT发生率，5篇研究报道了APTT、PT。8个研究均未有失访及退出患者。根据改良的Jadad评分量表，除1篇评分为4分外，其余均为1～3分。纳入研究的基本信息与质量评价结果见表1。

表1 纳入研究基本信息与质量评价结果

2.3 Meta分析 DVT发生率：纳入7项研究，共544例患者，各研究结果之间无统计学异质性（P=0.69，I2=0%）。选择固定效应模型进行Meta分析，联合组DVT发生率显著低于单用低分 子 肝 素 组 [RR=0.28， 95% CI（0.16，0.51），P＜0.0001]。见图 1。

图1 两组患者术后DVT发生率的比较

APTT：共5项研究比较了两组术后APTT变化情况，各研究间有异质性（P＜0.00001，I2=94%）。选择随机效应模型进行分析，结果显示联合组APTT水平显著优于低分子肝素组[MD=5.34，95% CI（2.31，8.36），P=0.0005]。见图2。

图2 两组患者术后APTT比较

PT: 共5项研究比较了两组术后PT变化情况，各研究间有异质性（P＜0.00001，I2=96%）。选择随机效应模型进行分析，结果显示联合组APTT水平显著优于低分子肝素组[MD=3.09，95% CI（1.75，4.44），P＜0.00001]。见图 3。

图3 两组患者术后PT比较

2.4 用药安全性 8项研究中有4篇提到了用药安全性，红花黄色素联合低分子肝素安全性好，无胃肠道出血及严重异常出血等严重不良反应报道。

2.5 敏感性及发表偏倚分析 采用改变统计模型的方式进行敏感性分析，研究结果敏感性均低，稳定性高。由于纳入文献较少，所以无法进行漏斗图分析，发表偏倚无法确定。

3 讨论

静脉栓塞综合症是外科手术常见并发症，如骨科大手术时，由于制动及卧床等原因，引起血流缓慢、血液黏度增高、静脉壁损伤和高凝状态等均增加了患者DVT发生的风险[10]。低分子肝素是目前骨科手术预防DVT的常用药物，使用方便，显著降低了骨科大手术后DVT与肺栓塞的发生率[11]。低分子肝素的作用机制主要是抗凝血因子X和Ⅱ，可增强抗凝血酶的活性，但对血小板的干预力度不够，临床仍有部分患者单用低分子肝素未能得到良好的预防，如骨科大手术深静脉栓塞预防的流行病学研究发现我国DVT的发生率为 1.8%～2.9%[12]。

中医学认为，DVT属于“脉痹”“股肿”的范畴，治以活血、化瘀、通络为主。红花黄色素是从红花中提取的黄酮类化合物，主要包含多种水溶性查尔酮。红花黄色素对人体的凝血功能有明显的抑制作用，能延长出凝血时间及凝血酶原时间，抗血小板聚集、促进纤维蛋白降解，改善血液循环障碍的作用[13]。研究表明，红花黄色素可以抑制血小板活化因子与血小板细胞膜上的受体结合，从而抑制血栓的形成[14]。另有研究表明，红花黄色素还可以调节血脂代谢，保护血管内皮功能[15]。

本系统评价表明，联合治疗组较单用低分子肝素组显著降低了DVT发生率，单用低分子肝素组272例有45例发生了DVT，而联合治疗组仅14例发生了DVT，差异显著（P＜0.0001）。另外，联合治疗组术后APTT水平显著优于单用低分子肝素组（P=0.0005），联合组PT水平也显著优于单用低分子肝素组（P＜0.00001）。以上研究结果表明，红花黄色素与低分子肝素预防DVT具有协同作用，延长了APTT及PT，对预防术后深静脉血栓形成疗效显著优于单独使用低分子肝素。此外，两组患者不良反应未见明显差异，两药联合应用未见严重出血、肝肾功能损害等不良反应，两药联用安全性较好。

本研究的局限性主要是原始研究论文质量较低，均为单中心研究。另外，针对APTT、PT水平的比较均纳入5篇研究，结果存在较大的异质性，认为可能是由于红花黄色素剂量、疗程不同、监测时间不同等因素，但因为论文数过少，未能进行亚组分析。目前，红花黄色素主要用来治疗冠心病稳定型劳累性心绞痛，用于预防DVT仍为超适应症用药。而且，虽然本系统评价未发现严重不良反应，临床应用时仍应注意监测出血等严重不良反应。红花黄色素为我国特有的中药制剂，目前的研究均为国内单中心研究，仍需要大样本、多中心、高质量的随机对照临床试验，对其疗效及安全性进一步验证。