甲状腺微小乳头状癌的诊疗过度与不足——基于专家共识的再思考

戴 旭

伴随着韩国甲状腺癌“海啸”的爆发[1]，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的发病率呈全球化急速增长，其中甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)发病率增速最快、所占的比例最大[2]，而其诊疗过度与不足也成为专业内普遍存在争议的问题。世界卫生组织定义PTMC为肿瘤最大直径≤10mm的PTC。旨在给全国各级医院PTMC的诊疗提供更加合理、规范的方案，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(Chinese Association of Thyroid Oncology，CATO)制定了2016版《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》(以下简称《共识》)。本文回顾《共识》，再思考PTMC诊疗的过度与不足问题，以加深对于规范化和个体化诊疗PTMC的理解并在临床工作中贯彻实施。

1 PTMC的诊疗过度

1.1 PTMC的诊断过度

近年来，甲状腺癌发病率在我国呈大幅增加趋势。全国肿瘤登记中心的肿瘤登记资料提示，全国2004年～2005年城乡甲状腺癌估计发病率为6.79/10万[3]。而2014年我国甲状腺癌发病率就激增至12.4/10万[4]，使得甲状腺癌成为我国主要的常见恶性肿瘤之一。但是甲状腺癌的死亡率却稳定不变。因此，在发病率不断增长的同时，是否存在过度诊断的质疑不断增加。

在过去的十年，所有癌种中二级预防做得最好的肿瘤类型就是甲状腺癌[2]。超声、细胞学和分子诊断技术的进步提高了甲状腺癌诊断的准确率。史晓光等[5]指出，是否存在过度诊断，争议的关键点是如何划清“早期诊断”与“过度诊断”的界限。恶性肿瘤的早发现、早诊断、早治疗是基本原则，“早期诊断”能延长患者的生存期并改善预后，如果达不到这个目的，就失去了早期诊断的意义，就成了“过度诊断”，而过度诊断势必带来过度治疗，增加临床治疗并发症，加重患者的心理负担，带来巨额的医疗卫生经费支出的压力。

Pazaitou-Panayiotou等[6]分析了24篇有关尸检的文献，发现PTMC的发病率为2.0%～35.6%，提示大多数PTMC可以表现为良性临床行为，惰性、无症状、不影响患者的生存，显示出其“人癌共存”的特征，即进展缓慢，预后较好。但另一方面已经明确的是，微小癌≠低危癌或早期癌，部分PTMC具有易发生颈部淋巴结转移的特征，会继续生长并显示出侵袭性的临床病理特点，增加复发风险。因此，就目前而言，甲状腺癌的规范化早期诊断仍有必要，仍是提高治愈率的重要手段。

而在当今的医疗环境中，医患双方均可能为了保护自己的利益不受损而导致过度医疗泛滥[7]。例如，不同年资及不同医疗机构的超声科医师对同一甲状腺结节超声征象描述不统一，不排除低年资、低水平医疗机构超声科医师为了保护自己，减少医疗风险，避免医疗事故和医疗纠纷，而更多地在报告结论中提示甲状腺影像报告及数据系统(thyroid imaging reporting and data system,TI-RADS)4类[8]，并且不对4类进行4a、4b、4c的等级细分，规避医疗风险，或者将医疗风险转嫁给临床医师和不明真相的患者。而临床医师也可能为了减少医疗风险，而更多地推荐患者对TI-RADS 4类甲状腺结节行甲状腺超声造影或弹性成像，或超声引导下细针穿刺活检(fine needle aspiration biopsy，FNAB)等检查。一项25 445例患者的Meta分析显示FNAB的细胞学诊断报告所采用的Bethesda报告系统是目前较为可靠有效的报告系统，假阴性率约为3%，假阳性率约为 0.5%[9]。但超声影像怀疑为恶性结节，行FNAB病理细胞学检查考虑为“意义不明确的细胞非典型病变，或意义不明确的滤泡性病变”的这种不确定的结果占FNAB的5%～42%[10]。当出现这种结果时，临床医师又可能更倾向于怀疑是微小肿瘤穿刺标本不满意，或病理医师诊断水平不够，加之，患者受传统观念影响，对于反复穿刺依从性不高，担心穿刺针道转移、局部疼痛，并且目前穿刺标本分子标记物检测在中国的推广和应用还需要考虑检测提供方资质、诊断效能和卫生经济学等问题，故临床医师可能更多地推荐这类患者直接行诊断性腺叶切除术，而不是择期重复穿刺等，就是这种“宁错杀不放过”的想法和做法，一步步造成过度诊断和过度治疗。

当理论知识和临床实践不完全一致的时候，临床医师需要有理性的思考和判断，或者参照《共识》推荐：(1)PTMC首选影像学诊断方法推荐采用高分辨率超声影像检查；(2)为进一步确诊PTMC，可采取超声引导下FNAB；(3)超声造影及超声弹性成像可以作为超声诊断PTMC的补充手段但不建议常规应用；(4)强化计算机断层扫描(CT)/磁共振成像(MRI)对于评估转移灶较大且怀疑有周围组织侵犯的PTMC患者有一定价值；(5)正电子发射断层扫描(PET-CT)不推荐作为PTMC的常规检查；(6)直径≥5mm的PTMC可行FNAB，并建议应用Bethesda诊断系统进行分类；(7)辅助分子标记物检测可使PTMC术前诊断的准确率得到进一步的提高；(8)在评估患者可疑颈部淋巴结时，FNA穿刺针洗脱液甲状腺球蛋白检测可作为辅助诊断方法但不常规推荐；(9)建议PTMC病理诊断时进行亚型分类[11]。

1.2 PTMC的治疗过度

1.2.1 外科治疗

基于甲状腺癌表现出的惰性生长规律，尤其是PTMC较好的预后，使得PTMC手术是过度治疗也成为争议的焦点之一。著名的日本KUMA医院Ito教授等[12]，长期对甲状腺癌进行的非手术研究显示，对于低危和极低危因素的PTMC患者，观察、随访也是一个治疗选择。然而，要明确合适观察随访的PTMC并不容易。首先，如何判断是否有中央区淋巴结转移存在难度；其次，单纯通过影像学检查就要判断出有无被膜及腺外侵犯也是挑战；最后，行FNAB以及病理细胞学检查就要识别出高危亚型的PTMC更是相当困难的[13]。而且，目前全国标准化和规范化甲状腺癌诊疗的进程进展缓慢，密切观察的治疗方案需配备专门负责随访观察的医疗团队，对患者依从性要求极高，在中国，还需要多中心前瞻性研究来探索PTMC患者采取密切观察管理的模式是否合理及可行。国内专家朱精强[14]、黄韬[15]等也认为，任何较晚期甲状腺癌都是从微小癌进展而来，而非癌症一发生就是较晚期，且PTC具有去分化的特性，随着带瘤时间的延长及患者年龄的增加，去分化的可能性也增加。另外，告诉患者他是癌症，但不需要手术，而是定期检查，观察一段时间之后可能最终还是要手术治疗，这可能让患者和医生都产生治疗不足的焦虑，增加医疗卫生支出，甚至遭到患者起诉，危及患者生命。所以，是否过度治疗一方面源于是否过度诊断；另一方面，到底是治疗过度还是治疗不足，关键点还在于如何筛选出能从手术治疗中获益的患者，又以什么标准来筛选出具备惰性病灶，不进行临床干预的前提下依旧保持肿瘤的稳定性，避免手术并发症的同时获得最佳生活质量的患者[16]。

对于需要手术治疗的患者，从一次性治疗可能存在的多灶性病变、减少再次手术的几率、有利于顺利实施术后131I治疗、减少肿瘤复发、易于监控术后复发和转移[17]的角度出发，临床上部分外科医师可能不加选择地倾向于全/近全甲状腺切除术。而甲状腺癌手术范围与手术并发症的发生率密切相关。对于PTMC患者，不再一味强调全甲状腺切除，因为不加选择地行全/近全甲状腺切除可能会对许多患者造成不必要的手术治疗的过度，而应该根据临床分期，在充分告知患者各种术式利弊的前提下，一定程度上结合部分患者合理的意愿，再制定个体化手术方案。并结合术前及术中的危险评估，在有技术保障的情况下进行颈部淋巴结清扫术。

PTMC是否需要手术治疗应综合多方面情况未决定，把握手术适应证。原发灶切除范围及淋巴结清除范围也需要个体化权衡利弊。我们可以参照《共识》推荐：(1)对于具有高危因素的PTMC患者，建议外科手术治疗；(2)对于低危因素的PTMC患者，严格选择指征并充分结合患者意愿，可考虑密切观察随访；(3)临床观察的PTMC应有严格的观察时限与记录，复查首选高分辨率超声影像检查；(4)PTMC 术式应根据病灶临床特性及危险评估合理选用甲状腺腺叶+峡叶切除或全/近全甲状腺切除术；(5)PTMC手术时应重视喉返神经、甲状旁腺及喉上神经的保护；(6)cN+期的PTMC患者应常规行相应区域的淋巴结清扫；(7)对于cN0期的PTMC患者，建议在有技术保障的条件下行预防性中央区淋巴结清扫；(8)PTMC患者不建议行预防性颈侧区淋巴结清扫[11]。

1.2.2 放射性碘治疗

131I清甲治疗(radioiodine remnant ablation，RRA)旨在消除甲状腺术后残余的正常甲状腺组织，降低患者复发率，改善生存，可作为复发率和死亡率风险高的甲状腺癌的辅助治疗[18]。许多研究结果均显示低危甲状腺癌患者并没有从RRA中获益，反而常会引起患者恶心、呕吐、颈部肿胀、疼痛等症状，严重的甚至可能增加继发性癌症的风险(如唾液腺癌、白血病等)。

在放射性碘治疗方面，应充分评估治疗获益与治疗副作用来制定治疗方案，《共识》推荐：(1)不建议将131IRRA作为PTMC术后的常规处理手段；(2)PTMC术后131I治疗应根据病情选择性应用；(3)PTMC术后131I治疗的剂量及相关注意事项与分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)基本一致[11]。

2 PTMC的诊疗不足

在越来越推崇微创治疗的今天，消融技术因具有治疗简便、耗时短、出血量少、术后几乎不留瘢痕的优势，并且可以极大地减少治疗部位周围组织器官的损伤，为患者提供了一种可选择的行之有效的替代治疗方案。Graziano等[19]对1例81岁全身状态差、手术风险极高、拒绝手术治疗的女性PTMC患者行超声引导下经皮激光消融(percutaneous laser ablation,PLA)治疗，患者手术耐受性良好，围手术期无并发症，术后1个月、12个月对消融灶行FNAB均未发现肿瘤细胞，消融治疗后第24个月的随访检查发现消融区域进一步缩小并纤维化，FNAB证实未见肿瘤细胞，因此，初步认为局限于腺体内的PTMC，若通过颈部超声、CT、MRI或PET-CT描评估排除淋巴结受累或转移灶，那么对于合并多种基础疾病而具有高手术风险的老年患者进行PLA治疗是安全有效的。我国一项采用超声引导下射频消融技术(radiofrequency abliation,RFA)对92例患者的98个低风险的PTMC病灶进行治疗的前瞻性研究结果显示，患者在1个月、3个月、6个月和12个月随访，此后每6个月随访一次，经组织病理学检查证实未见复发，有效消除了低危PTMC病灶且并发症发生率很低[20]，认为RFA可能是低危PTMC的替代治疗策略。然而，上述研究均属小样本量研究，随访时间也短，尚缺乏消融技术治疗PTMC后肿瘤远期复发率和总生存率方面的高级别循证医学依据。随着消融技术应用的增加，治疗后残留或复发，仍须进行再次手术的患者也越来越多。董文武等[21]报道了5例经RFA治疗后病理学检查证实为PTC癌灶残留或复发再手术治疗的患者，术中见RFA治疗后出现较明显的局部粘连和水肿，并且术后病理学证实RFA治疗可延误病情，造成治疗不足，有4例患者出现中央区淋巴结转移，1例患者出现颈侧方淋巴结转移，术后出现1例暂时性甲状旁腺功能低下，认为RFA治疗后可造成PTC肿瘤残留，而且RFA治疗后会增加手术的难度和并发的发生，因此认为规范RFA的适应证很重要，不应将RFA作为甲状腺癌的初始治疗方式。国外亦有消融后针道播散的报道[22]。韩国及意大利关于消融治疗的专家共识中，建议要严格把握适应证，反对在可手术治疗的原发性甲状腺癌中应用超声引导下的消融技术[23-24]。因此，消融技术在实际运用过程中存在很多问题，可能漏诊甲状腺癌，并且存在治疗不足的问题。

基于消融技术治疗PTMC目前还存在治疗不足的问题，尚需要更多前瞻性研究和长期随访观察的高级别循证医学依据来证明其临床应用的安全性和有效性，因此《共识》推荐：由于消融技术(射频、微波等)属于局部治疗，不能保证PTMC治疗的彻底性且不符合最小治疗单位为侧叶的原则，属复发高危；同时即便是临床cN0期的PTMC也存在一部分隐匿性的颈淋巴结转移，但消融技术不能解决；且经消融治疗后的病灶再行手术的难度增大，故目前不推荐将消融技术作为治疗PTMC的常规手段。未来对于消融技术是否能在严格选择腺内型病例、患者充分知情，并在有资质专业人员规范操作下治疗PTMC还有待更多的科学观察[11]。

3 PTMC的术后抑制治疗和随访

促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗和长期随访是PTMC术后管理的重要组成部分。目前TSH抑制治疗为根据患者的双风险，即肿瘤复发危险度、TSH抑制治疗的副作用风险来制定治疗目标。治疗过度和治疗不足都将增加患者的不良反应，增加随访次数，加大医疗卫生支出，并且降低患者满意度。

为达到理性化、精细化管理，TSH抑制治疗的目的，我们可以参照《共识》推荐：(1)PTMC术后仍需要TSH抑制治疗，应根据PTMC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险实施个体化治疗；(2)PTMC患者无论手术与否均应进行长期随访[11]。

4 结语

指南和专家共识是我国现行的权威的指导文件，是参考其他国家的指南，总结相关的研究成果，并结合我国的国情，经过全国著名专家反复讨论论证后提出的共识。近十年来，我国先后推出了2010年《分化型甲状腺癌诊治指南》、2012年《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》、2016年《中国甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》、2017年《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》、2018年《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识》《甲状腺癌诊疗规范(2018年版)》等指南共识，出新必将推陈，目前的指南也不可避免地会被再修订，也就是说，我们当今认为的规范化、合理化、标准化诊疗方案，在未来也有可能被认为是存在诊治过度与不足问题的。但是就目前来说，现行的指南和专家共识是我们需要遵循的原则，而我们在临床工作中，既要按指南和专家共识办事，又要对每一个具体的PTMC患者进行个体化治疗，紧密结合每一位患者的具体情况，优化临床决策，避免过度诊疗与不足，使患者在治疗中最大程度地受益。