基于药物经济学的癌症治疗研究现状

何晓凤

目前，治疗癌症产生的医疗费用已造成全球沉重的经济负担，而通过药物经济学的方法科学评估并有效配置医药资源，在癌症治疗领域尤为重要。本文将从癌症流行病学及卫生经济现状、药物经济学概述及药物经济学在癌症治疗领域的应用三方面出发，做一综述。

1 癌症流行病学及卫生经济现状

随着世界人口老龄化，人类寿命的延长以及疾病谱的变化，人类对卫生服务的需求越来越大。据美国医疗保险和医疗补助服务中心预计，到2019年，美国医疗卫生总费用将达到4.3万亿美元，占国民生产总值(gross domestic product,GDP)的19.3%[1]。而在中国，2018年的医疗卫生总费用达57 998.3亿元，人均医疗卫生费用为4 148.1元，卫生总费用占GDP的6.4%，其中住院患者人均药品总费用占卫生总费用的28.2%，门诊患者占40.9%[2]。因此，医疗卫生支出已成为全球社会资源配置的主导项目之一，有效控制药品费用进而减少卫生总费用在中国尤为重要。

在高额的医疗卫生支出中，其中一项快速增长的费用即是癌症照护。据统计，2018年，在全球范围内，约有18 100 000例新发癌症患者和9 600 000例癌症死亡患者[3]。而作为全球人口大国的中国，癌症已成为继心脑血管疾病之后主要的死亡原因和公众健康问题[4]。

尽管癌症照护仅占总体医疗费用的一小部分，但却是整体医疗保健成本中增长最快的。造成这一现象的原因有以下几个方面：(1)由于人口老龄化和其他死亡相关疾病的管控，癌症的发病率和死亡率逐年上升；(2)与癌症治疗相关的昂贵的新药、先进的放疗技术和手术的介入；(3)昂贵的检查手段的介入[5]。

因此，在2012年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)确定了五种不受高水平证据支持的癌症常见临床实践清单，涉及昂贵的、广泛使用的检查和干预措施，目的是改善癌症护理和降低成本[1]；2013年ASCO进一步规范了临床癌症实践常见问题管理的前五项干预措施清单，目的是识别癌症医学领域很少或没有益处，但又常用的检查、治疗或干预措施[6]；2015年ASCO发布了一个“评估癌症治疗方案价值的概念框架”的申明[5]，以评估癌症治疗的价值；同年，欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology,ESMO)亦发布了ESMO临床效益量表以对抗癌新药的临床效益进行分级评估，以期在癌症治疗的重要公共政策问题上，帮助合理利用有限的公共和个人资源来提供具有成本效用和可承受的癌症治疗[7]。

综上所述，目前癌症治疗的高额费用已成为全球性卫生经济问题，而通过药物经济学的方法来科学评估并有效配置癌症治疗相关医药资源显得极其重要。

2 药物经济学概述及应用范畴

2.1 药物经济学概念

药物经济学是20世纪六七十年代起源于美国的一门现代应用经济学，它集经济学、卫生经济学、流行病学和生物统计学等多门学科的评价成果与方法，研究医药领域有关药物资源利用的经济问题和经济规律，研究如何提高药物资源配置和利用率，以有限的药物资源实现健康状况的最大程度改善[8-9]。

2.2 药物经济学主要内容

成本(cost)和健康产出是药物经济学评价的两大要素。成本包括所有直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。健康产出的测量指标包括效果(effectiveness)、效用(utility)和效益(benefit)三类。其中效果是指干预措施在自然状态，即非试验的现实条件下，对患者产生的治疗结果；效用指的是患者或社会对于某种干预措施所带来的健康结果的一种偏好，一般使用质量调整生命年(quality-adjusted life year，QALY)或质量调整预期寿命(quality-adjusted life expectancy，QALE)作为衡量标准；而效益是用货币单位对健康产出的量化测量[8]。

药物经济评价方法众多，《中国药物经济学评价指南》建议优先考虑成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)或成本效益分析(cost-benefit analysis, CBA)，同时必须报告增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio,ICER)，即干预措施与对照措施的相对成本和效果之差的比值[8]。

在增量分析中，世界卫生组织(World Health Organization,WHO)建议将人均GDP的3倍作为每增加一个QALY的意愿支付(willingness to pay,WTP)阈值。其评价标准为：ICER<人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得[8]。

2.3 药物经济学应用范畴

近几年，药物经济学和卫生技术评估在全球蓬勃发展，目前已广泛应用于临床路径[10-11]、新药研发[12]、医保目录[13-14]、药品采购[15]、价格谈判[16-17]和仿制药品一致性评价[18]等方面，而在那些不断上升的成本可能会破坏整个系统的可持续性的领域，尤其在癌症治疗领域的应用与发展尤为明显。

3 药物经济学对癌症治疗的影响

随着癌症诊治的不断发展，癌症治疗相关新药不断被批准和使用。一项基于2016年9月的美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)数据库的研究显示，FDA在2016年批准了12种，2015年批准了30种新的抗癌靶向药物或现有药物新的适应证[19]。这些新药从根本上改变了对特定癌症的治疗，大大改善了癌症患者的生活质量。但是这些新药的价格相当昂贵，并由此带来了药物研发时间成本和患者支付能力之间的巨大挑战。因此，任何一项新的治疗方案均需评价其临床获益和成本[20]，这已成为时代发展的需求。

基于上述原因，笔者对近年来药物经济学在癌症治疗领域的发展应用作一系统综述，探讨药物经济学对癌症治疗的影响。

3.1 药物经济学对癌症临床治疗策略的影响

3.1.1 对结直肠癌个体化医疗策略的影响

结直肠癌是一种多因子疾病，遗传成分约占所有患病因素的6.0%，此外，基因突变使得某些癌症对特定治疗反应不够敏感。因此，将患者分成不同的治疗亚组是一种有效的分层策略以改善患者的临床治疗效果[21]。

对于Ⅱ期、T3、错配修复功能完整(mismatch-repair-proficient,pMMR)的结肠癌患者，一项经济分析预测，对比美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推荐的标准辅助化疗，这部分患者进行12基因筛查将会改善临床预后，同时降低医疗费用[22]。基于这一预测结果，Alberts等[23]从第三方付款人的角度比较了12基因筛查与基于真实世界的辅助化疗的成本效用。结果显示，在接受了12基因筛查后，医生根据筛查结果预测的复发风险，会建议减少22.0%的辅助化疗，从而降低了医疗成本，同时提高了患者的生活质量。这一结果为Ⅱ期、T3、pMMR的结直肠癌患者提供了化疗前进行12基因筛查的治疗策略。

对于转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)，近年来在治疗方面取得的主要进步体现在增加了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向治疗方法，并将贝伐单抗(Bevacizumab,Bev)、西妥西单抗(Cetuximab,Cetux)和帕尼单抗(Panitumumab)联合FOLFOX或FOLFIRI化疗定为RAS野生型的mCRC患者公认的一线治疗方案[24]，从而带来了mCRC患者显著的生存获益，但也显著增加了治疗的经济影响。而后，多项研究证实，KRAS和BRAF突变与EGFR抗体的耐药性有关[25-26]。基于此，Behl等[27]通过药物经济学方法评估得出，与未进行基因突变检测的抗EGFR治疗相比，增加KRAS测试可为每位mCRC患者大约节约7 500美元，而增加BRAF测试可能额外节约1 023美元，且患者预期的存活率几乎没有降低。因此，在化疗联合EGFR抑制剂前进行KRAS和BFAF突变筛选的策略可以改善EGFR治疗的成本效用。

3.1.2 对结直肠癌治疗指南的影响

对于mCRC，靶向治疗联合不同方案化疗的成本效用已成为大家关注的热点。在2015年ASCO年会上，Schrag等[28]报道了化疗联合不同靶向药物一线治疗KRAS野生型mCRC患者的成本效用分析。该研究以美国健康医疗标准体系评估治疗费用，生存数据及不良反应取自CALGB/SWOG 80405研究[29]。分析结果显示，一线治疗KRAS野生型mCRC，化疗联合Bev较化疗联合Cetux疗效相似但费用更低。次年，Zhou等[30]从中国全社会角度评估了KRAS/扩展RAS野生基因检测和靶向药物治疗方案选择的药物经济学。分析显示，在mCRC化疗联合Cetux/Bev靶向治疗前，进行全RAS检测比KRAS检测更经济、更有效，且化疗联合Bev方案在全RAS检测患者中(RAS-Bev方案)最具成本效用；此外，在RAS野生型患者中，FOLFIRI联合Bev最具成本效用。同年，Riesco-Martínez等[31]从成本效用的角度比较了初始不可切KRAS野生型mCRC患者使用不同靶向治疗最优化顺序。结果显示，当WTP阈值>130 000美元/QALY时，“1L：FOLFOX/FOLFIRI+Bev，2L：FOLFOX/FOLFIRI；3L：EGFRI+irinotecan”治疗策略最具成本效用，而以目前的价格，相对于Bev，在mCRC一线治疗中使用EGFR抑制剂不具成本效用。基于上述研究，在2017年结肠癌的NCCN指南中新增加了治疗的药物经济学分析建议：在一线mCRC治疗中，Bev或许较EGFR抑制剂具有更优的成本效用[32]。

3.1.3 对肺癌靶向治疗策略的影响

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的85.0%，其对卫生保健系统具有重大的临床和经济负担[33]。目前，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼是晚期EGFR突变的NSCLC患者一线治疗的最佳治疗选择[34]。LUX-Lung 7研究在全球首次比较了不可逆ErbB家族阻断剂阿法替尼和可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼一线治疗进展期EGFR阳性NSCLC的疗效，并证实与吉非替尼相比，阿法替尼显著改善了初治的EGFR阳性进展期NSCLC的生存[35]。基于此研究，Chouaid等[36]进一步评估了阿法替尼和吉非替尼的成本效用。分析结果显示，对于初治的EGFR阳性进展期NSCLC，阿法替尼与吉非替尼相比，ICER为45 211欧元/QALY。在WTP阈值为70 000欧元/QLAY的情况下，阿法替尼更具有经济性。这一结果对EGFR阳性的进展期NSCLC患者一线临床治疗决策具有潜在的重要意义。

3.1.4 对乳腺癌靶向治疗策略的影响

人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的过度表达发生于20.0%～25.0%的乳腺癌患者[37]，HER2二聚酶抑制剂是针对HER2受体的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗(Trastuzumab)是第一个被批准并且被证实可以显著改善HER2阳性转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者预后的人源化单克隆抗体[38], 它通过阻断HER2同源二聚化而抑制癌症的信号传导，而帕妥珠单抗(Pertuzumab)可以阻断HER1,HER3和HER4的异源二聚化而抑制癌症的信号传导[39]。多个大型随机对照试验证实，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2过表达的转移性或非转移性乳腺癌，比单独使用曲妥珠单抗能带来更大的临床获益[40-42]，但是双靶向联合治疗带来的经济成本也是相当大的。基于CLEOPATRA研究[41]， Durkee等[43]评估分析了多西他赛联合曲妥珠单抗(TH方案)一线治疗MBC基础上联合帕妥珠单抗(THP方案)的成本效用。结果表明，帕妥珠单抗的增加带来了0.6 QALY的延长，但是新增了472 668美元/QALY的成本，这明显高于100 000美元/QALY的WTP阈值。因此THP方案具有很好的临床效果，但是不具有成本效用。这一研究结果，让我们能更理性地对待MBC双靶向治疗。

3.1.5 对肝癌综合治疗策略的影响

对于原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，不同治疗手段在不同分期的肝癌患者中均可运用，但其花费成本仍不是很明确。Shaya等[44]研究分析了2000年～2007年美国的新发HCC患者不同治疗方式的成本和效果。共11 047名患者纳入观察，随访至2009年，按治疗方式不同分为肝移植组、手术切除组、介入治疗组、放疗组、化疗组和无治疗组。研究结果表明，肝移植或切除的患者具有明显的生存优势；此外，接受过治疗的患者与未接受治疗的患者相比，存在明显的生存优势。在治疗成本方面，未经治疗的患者在诊断为HCC后的医疗费用累计为23 600美元～38 300美元，全身化疗和放疗患者的平均累积医疗支出几乎翻了一番，接受肝脏介入治疗的患者费用为69 000美元～97 500美元，肝切除患者约125 000美元，肝移植患者约207 000美元～244 500美元。成本效用分析结果显示，在早期和分期不明HCC患者中，手术切除最具成本效用，而肝移植成本效用最低；在Ⅳ期HCC患者中，肝脏介入治疗比化疗或放疗更具成本效用。该研究结果对于临床实践、医疗机构和政府部门在原发性HCC的管理和治疗决策方面均提供了有意义的信息。

综上，在癌症临床实践工作中，通过药物经济学的方法测量、分析和评价，可以选择更具社会经济效益的治疗方案，以优化抗癌治疗策略，为临床合理用药提供科学依据。这更符合中国国情，有利于医患沟通的开展，有利于优化患者和医生的治疗决策。

3.2 药物经济学对癌症治疗药品定价的影响

近年来，抗癌靶向治疗药物不断被批准，而卫生决策者考虑如何处理高价药品时最关注的问题是该药物的价格与其目前的收益是否存在关联。因此，英国国家健康与临床卓越研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)通过考虑有效性和成本，对药物定价做决定，其使用一个共同的价值阈值来确定哪些药物适合纳入医保；在德国，卫生保健质量和效率研究所使用了一个参考价格系统, 除非一种新药比现有的最好药物更有优势，它将与该药以同样的水平报销，同患者自付的额外费用相同[45]。ASCO近年宣布了不同癌症药物治疗的记分卡，根据它们的疗效、副作用和成本来对它们进行排名[5]。这些行动可能会导致药品定价的变化，而以更符合他们所提供的效益的价格来支付药品的费用将是一项挑战。

3.3 药物经济学对癌症治疗医保目录的影响

药物经济学在医保决策中的应用包括药品准入和支付标准的确定，有助于医保从“疗效导向”的角度对其目录药品进行有效管理[14]。1992年，澳大利亚率先实行药品报销的药物经济学评价制度，随后瑞士、加拿大安大略省和美国的一些私人保险公司也实行了药品报销的药物经济学评价制度，目前药物经济学的应用已成为域外医保制度中不可或缺的一部分[13-14]。

众所周知，Bev是一种靶向VEGF的单克隆抗体，与化疗方案联合能够延长mCRC患者的生存期，因此在临床指南中被推荐用于mCRC的治疗。然而，在2007年，英国NICE对mCRC使用化疗联合Bev进行了药物经济学评价，结果显示化疗联合Bev与单纯化疗相比，具有较高的花费和较低的临床获益[46]，因此不推荐Bev进入英国国家卫生体系药品目录。

2017年，中国人力资源和社会保障部确定将44种昂贵药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围，这些药品多为临床必需，疗效确切的专利、独家药品，但是市场价格昂贵，其中近一半为抗癌靶向药物，涵盖了肺癌、胃癌、结直肠癌等常见癌症。最终36种药品谈判成功，与2016年平均零售价相比，谈判药品的平均降幅达到44.0%，最高的达到70.0%。其中价格谈判过程中重要的一步是对同类药品的价格(成本)、疗效和效果进行药物经济学评价比较研究[47]。

由此可见，药物经济学对癌症医保目录制定具有重大意义，有利于控制药品费用，节约医保基金，在更好地保障参保人员临床用药需求的同时保证医保基金平稳运行。

4 结语

近年来，在癌症的诊断和治疗方面有着突飞猛进的进步，特别是在癌症靶向治疗和免疫治疗方面。癌症相关新的技术和药物不断被批准和使用，但是其价值却是值得商榷的。因此，应用药物经济学充分评估新的干预措施所带来的成本、效果和安全性等，极其重要。

药物经济学正努力跟上抗癌治疗发展的步伐，目前已广泛应用于癌症临床治疗策略、临床路径与指南、医患沟通、新药研发、卫生技术评估、价格谈判以及医保目录制定等卫生政策方面。但是，我国癌症领域药物经济学研究质量整体较低，未来任重道远，需要不断地应对挑战和政策创新，才能为医生和癌症患者提供更具性价比的治疗决策，为医疗卫生资源的有效配置提供更科学的决策依据，并实现癌症治疗的精准医疗。