青春期多囊卵巢综合征的诊治进展

陈 欢，洛若愚

(武汉大学人民医院妇一科，武汉 430060)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是妇科常见的内分泌疾病之一，个体表现具有多样性，主要临床表现为月经稀发、不孕、多毛、痤疮、肥胖等，发病机制仍不明确。目前认为PCOS多起病于青春期，成年PCOS是青春期PCOS的延续[1-3]。赵楠楠等[4]认为PCOS是代谢性疾病，包括与其相关的肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、糖耐量受损、高血脂和代谢综合征等代谢紊乱。PCOS患2型糖尿病、高血压、子宫内膜癌等疾病的风险较正常人群高，因此青春期PCOS的早期发现、早期预防、早期合理干预以及远期并发症的预防十分重要。近年来，青春期PCOS发病率呈明显增多趋势，但由于诊断标准不统一，发病率有所差异，患者多因月经不规律或月经稀发而就诊。有研究发现，成人PCOS的诊断指标对于青春期女性可以是一种正常的生理现象，青春期女性和成年女性生理的差异导致不能仅将成人PCOS的诊断标准作为青春期PCOS的诊断标准，否则易造成过度诊断和治疗[5]。至今，对于青春期PCOS的诊断仍无统一标准，治疗方式也不尽相同[6]。现将青春期PCOS的诊断和治疗进展予以综述，以期为临床实践提供有力的理论依据。

1 PCOS的诊断

目前常用的成人PCOS的诊断标准包括1990年美国国家卫生研究院诊断标准、2003年欧洲生殖及雄激素过多学会联合美国雄激素过多学会制订的鹿特丹诊断标准、2009年美国雄激素过多/PCOS协会制订的诊断标准以及2011年我国制订的诊断标准。对于青春期PCOS的诊断标准仍处于研究阶段，尚无统一的诊断标准。有学者针对青春期PCOS提出4条诊断标准①临床或生化雄激素增多症；②高胰岛素血症或IR；③月经初潮2年后，出现闭经或月经过少；④超声检查提示卵巢多囊样改变[2,6-7]。但目前国内外对青春期PCOS的研究仍然不足，诊断仍使用鹿特丹标准：高雄激素血症、稀发排卵或无排卵、卵巢多囊样改变，至少满足2项即可诊断，但仍需排除其他引起雄激素增多的疾病。

1.1临床表现

1.1.1月经稀发和功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding，DUB) 以往认为青春期月经稀发或DUB是青春期女性下丘脑-垂体-卵巢轴成熟的过程，从而容易忽视青春期PCOS的发生。相关研究发现，DUB是PCOS的早期临床表现之一[8]。目前还不能明确判断稀发排卵或无排卵月经不调是青春期PCOS还是青春期的正常生理表现，青春期女性月经不调及稀发排卵在月经初潮的前2年很常见[6]。但不是任何程度的月经不规律都是异常现象，月经周期<19 d或>90 d才被认为是月经不调，75%的人群在月经初潮后1年的月经周期为21～45 d，95%的人群均可在初潮后5年内月经周期达到20～40 d[9]。有学者发现，初潮后2年内55%～82%的青春期女性会出现有规律性排卵的月经，若在月经初潮2年内月经周期超过90 d或2年后仍出现月经稀发，可能预示着PCOS的发生[10]。

1.1.2多毛和痤疮 多毛和痤疮一般为雄激素过多的表现，青春期一过性雄激素增多有利于第二性征的形成，此时也会出现暂时性的痤疮与多毛，但在诊断单纯卵巢功能异常导致的雄激素增多症的临床表现时需排除其他雄激素增高症，如先天性肾上腺皮质增生症等。李慕白等[11]研究认为，PCOS的特征是雄激素增高症表现的持续加重，伴随生化指标的持续升高。目前，青春期多毛采用Ferriman-Gallwey评分系统，根据评分标准对美国人群的调查显示，8～15分为轻度多毛症，16～24分为中度多毛症[9]。由于毛发的多少受人种及地域的影响，亚洲人群多毛症的评分标准至今尚未统一。

青少年痤疮按程度分为轻、中、重度，按性质分为粉刺型和炎症型。粉刺型痤疮在青少年较为常见，而炎症型痤疮对初步入青春期的女性不常见，故炎症型痤疮较粉刺型痤疮对PCOS的诊断更有意义。青少年痤疮评分标准中，10分以上为中重度痤疮。Rosenfield[9]认为，青春期女性必须具备持续性高雄激素表现，多毛和痤疮的程度为中度到重度，且症状持续≥3年者，可高度怀疑PCOS。

1.1.3肥胖 有20%～50%的PCOS患者会出现超重或肥胖，大多为腹型肥胖伴腰臀比增加。根据世界卫生组织提出的体质指数(body mass index，BMI)标准，BMI≥25 kg/m2为肥胖。研究发现，不论是青春期PCOS患者还是成年PCOS患者，BMI均与雄激素水平呈正相关，且青春期这种现象会更明显，因此肥胖是青春期PCOS的高危因素[12]。青春期处于生长发育的高峰阶段，PCOS引起的肥胖应与青春期单纯性肥胖和库欣综合征等代谢疾病引起的肥胖进行鉴别。

1.2辅助检查

1.2.1B超 超声临床诊断PCOS具有重要意义，通过超声能够清楚地了解卵巢的形态、大小及内部结构等，在此基础上结合性激素水平测定，有利于PCOS的诊断[13]。PCOS患者的卵泡不能发育成熟形成优势卵泡，导致大量窦卵泡聚集在卵巢内，卵巢呈现多囊样改变，卵巢体积增大，故引起无排卵性月经改变。目前，成人PCOS鹿特丹诊断的超声标准是一侧或双侧卵巢中直径<9 mm的卵泡≥12个和(或)卵巢体积≥10 mL。此外，有研究表明，PCOS患者经阴道B超的卵巢声像图表现为双侧卵巢体积增大，卵巢被膜增厚、回声增强，卵巢髓质血供增强，卵巢间质部血流减少，卵巢内可见多个大小不等的小卵泡，在卵巢包膜下成车轮状排列，最大卵泡直径<9 mm，卵泡数目>10个[14]。经阴道B超不受腹腔内肠气和腹部脂肪的干扰影响，分辨率更高。

青春期多卵泡性卵巢也可导致月经不调，容易与PCOS的多卵泡卵巢相混淆。多卵泡性卵巢是指双侧卵巢中存在大量中等大小的卵泡，导致卵巢局部雌激素增高，卵巢排卵障碍。倪暾和农媛冰[15]比较PCOS与多卵泡综合征患者经阴道B超声像图的改变发现，PCOS患者卵巢间质面积及其占卵巢总面积的百分比较高，此外结合性激素的改变更有利于两者的鉴别诊断。目前尚无诊断青春期PCOS的标准。Rackow等[16]认为，经腹B超所显示的卵巢形态学可能与卵巢功能代谢紊乱有一定的联系，但并未说明确切关系。研究认为，卵巢体积>12.0 cm是卵巢体积增大，而卵巢卵泡数量不作为诊断青春期PCOS的标准。健康女性月经周期正常，不伴高雄激素血症，仅卵巢多囊样改变不应诊断为PCOS。经阴道B超比经腹B超的准确率更高，但大多数青春期女性无性生活史，故采用经腹B超，此外，青春期女性体重增长较快导致的肥胖也会影响超声检查结果[6]。有研究认为，具备持续性高雄激素血症、长期无排卵以及卵巢呈多囊样改变3项者即可诊断为青春期PCOS，仅有持续性高雄激素血症和长期无排卵2项者疑诊为PCOS，可见卵巢多囊样改变并不是诊断青春期PCOS的必要条件。

1.2.2雄激素血清学检查 邓霭静[17]肯定了雄激素增多在诊断青春期PCOS中的重要地位，同时强调代谢异常在PCOS诊断中的作用。Merino等[18]认为，青春期PCOS的诊断应基于临床和生化高雄激素表现以及月经周期多于45 d两个条件。Witchel等[19]也认为，青春期PCOS的严格诊断标准应包括高雄激素血症和月经初潮后月经不规律至少2年[19]。以上学者均肯定了雄激素对于PCOS的重要意义。高雄激素血症是PCOS的重要特征之一，但并不是所有PCOS患者均存在雄激素增高症，女性体内的雄激素主要包括卵巢产生的雄烯二酮和总睾酮(total testosterone，TT)以及由肾上腺分泌的脱氢表雄酮(dehydroepiandrostenedione,DHEA)和硫酸DHEA(dehydroepinandosterone-sulfate,DHEA-S)，PCOS患者除卵巢和肾上腺分泌雄激素外，还包括外周雄激素转换异常。研究表明，游离睾酮(free testosterone，FT)和雄烯二酮对PCOS的诊断以及多毛、痤疮、肥胖等临床症状的出现具有重要价值[20]。各雄激素对PCOS的诊断价值不一，FT是起主要生物活性作用的物质，并受性激素结合蛋白(sex-hormone binding globulin，SHBG)的影响。有学者提出了游离睾酮指数(free testosterone index，FAI)对PCOS的诊断价值，FAI=FT/SHBG，研究表明，各雄激素对PCOS的诊断符合率分别为30.7%(TT)、21.2%(FT)、74.3%(FAI)，FAI的诊断率明显高于TT及FT。此外，FAI与多毛、痤疮等临床高雄激素及生化高雄激素血症符合率更高，FAI可作为诊断PCOS的指标之一。但对青春期PCOS患者的FAI研究甚少，且受青春期生理因素的干扰诊断更困难，有待进一步研究[21]。

1.2.3抗苗勒管激素(anti-müllerian hormone，AMH) AMH是由小窦状卵泡及窦前卵泡的颗粒细胞产生，与卵巢中窦卵泡数量有明显相关性。鹿特丹PCOS诊断标准主要依据B超监测基础窦卵泡的数量，2～9 mm的卵泡数>12个，超声下窦状卵泡数量受卵巢周期性的影响，AMH可以反映基础窦卵泡的数量且不受卵巢周期的影响。研究表明，AMH在以后PCOS的诊断中可能成为诊断的“金标准”之一[22]。PCOS患者血清AMH水平较正常女性明显偏高，机制尚不明确，可能与高雄激素、IR、黄体生成素有关，具体相关性需要进一步研究。AMH结合其他临床特征可提高对PCOS的诊断价值，目前AMH的检测方法各不相同，且AMH在不同年龄段的标准值存在差异，故AMH诊断PCOS的临界值并未确定，仍有待进一步研究。AMH在人体内的变化趋势是出生到青春期逐渐增高，青春期达到高峰，以后随年龄增长逐渐降低，因此AMH作为诊断PCOS标准的确定将成为研究的重点[22]。

1.2.4前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA) PSA为一种糖蛋白，多用于男性前列腺疾病的诊断，与雄激素代谢密切相关。随着微量测量技术的进步，研究发现PSA是一种普遍存在的酶，在女性子宫内膜、卵巢、乳腺、肾脏及肺肿瘤组织中都有所表达，在乳汁及羊水中也可检测到，这些组织器官均含有类固醇激素的受体，进一步的研究也发现并证实了PSA的产生依赖于雄激素[23]。Vural等[24]通过对43名正常女性和43例PCOS患者进行各生化指标的检测及对PSA与各种激素、生化指标、人体测量指标间相关性进行分析评估发现，PCOS患者的平均BMI、腰臀比、Ferriman-Gallwey评分、黄体激素/卵泡刺激素、IR、三酰甘油和极低密度脂蛋白水平、TT和DHEA-S均显著升高，而PCOS患者血清PSA水平较正常人显著升高，推测PSA与血清雄激素等呈正相关，而与SHBG呈负相关，通过分析各生化指标与PSA关系发现，PCOS发生的高雄激素血症可能与PSA相关。与Bahceci等[25]的相关研究结论相同，但PSA与PCOS的因果关系至今仍未阐明。由于PSA的检测方法不统一，且受种族、地域的影响，故难以达成统一标准。中国育龄期女性诊断PCOS的PSA临界值为12.95 ng/L，而游离PSA的临界值为2.43 ng/L，灵敏度分别为76%、77%，特异度分别为77%、65%[26]。Bili等[27]研究也发现，卵巢的形态和体积改变结合游离PSA对提高PCOS的诊断具有重要意义。但是仍缺乏青春期PCOS患者的PSA研究数据。

1.2.5IR与糖耐量 PCOS为内分泌疾病，基于IR代谢功能紊乱产生的危害远大于生殖轴危害。因IR导致的远期并发症(冠心病、高血压、糖尿病等)危害颇多且可危及生命，早期发现和早期治疗十分重要[28]。有1/3～2/3的PCOS患者伴IR，青春期生长激素的增多会降低外周组织对胰岛素的敏感性，且青春期体重的过度增长也会降低胰岛素的敏感性，尤其是腹型肥胖，故可出现暂时性的IR，但不伴糖耐量异常。陈晓莉等[29]研究发现，18～30岁的PCOS患者的空腹血糖多数为正常，但口服75 g葡萄糖耐量试验却有将近20.5%的患者存在糖耐量减低，表明青春期PCOS患者较同龄健康女性高胰岛素血症发生率高约27%。Chen等[30]研究表明，在青春期PCOS患者中存在糖耐量减低及非胰岛素依赖型糖尿病的患病率明显高于正常人群。IR与肥胖在青春期PCOS患者中很常见，但无必然联系，故不作为PCOS的诊断标准[9]。

1.3疑诊与高危筛查 Witchel等[5]认为肥胖、IR、高胰岛素血症的青少年伴有高雄激素血症的常见表现，但并不足以作为诊断青春期PCOS的依据。我国制订的PCOS疑诊标准为不规则子宫出血、月经稀发或闭经。疑诊人群需严密随访，及时发现并给予干预措施，阻止病情进展[2]。此外，疑诊患者需进行以下高危因素的筛查①家族史(糖尿病、高血压、肥胖等代谢综合征，PCOS)。②存在胎儿宫内生长受限、出生后生长过快或出生体重过高。③青春期前肥胖或超重，尤其是腹型肥胖。④月经初潮年龄过早。⑤持续无排卵性月经异常。⑥持续临床或生化高雄激素表现。⑦肾上腺皮质功能初现提前。⑧代谢综合征。⑨不同疾病情况下的IR或高胰岛素血症或1型糖尿病[10,31-32]。

2 治 疗

2.1生活方式调整 青春期PCOS的一线治疗方法是调整生活方式，有关研究表明，减轻体重是治疗青春期肥胖型PCOS最安全有效的方法之一，可见生活方式的干预不容忽视[33]。合理饮食对控制体重有明显意义，建议低脂饮食；此外，适量运动也是重要的方法，通过运动可减轻体重有利于改善IR，但青春期是身体生长发育的重要阶段，应合理减重，保证生长发育的需要[32]。具体何种运动更有利于PCOS患者症状的改善并无过多研究，仅有相关研究表明，瑜伽对改善PCOS症状有益[34-35]。

2.2药物治疗 Wong等[36]一项将16例青少年PCOS肥胖患者分为低糖饮食组和低脂饮食组进行的饮食调查研究发现，低脂饮食比低糖饮食能更好地控制体重，差异有统计学意义，但两组饮食方法对血清睾酮并无明显影响，说明肥胖型PCOS患者仅靠控制体重是不行的，还需要其他的治疗方法辅助治疗。另有研究表明，减轻体重和生活方式的调整仍作为青春期PCOS治疗的一线方案，对于二甲双胍联合药物治疗可明显改善患者临床症状，可作为补充治疗，但对于疑诊者不建议使用药物治疗，以免造成性早熟[37]。Lanzo等[38]认为，药物治疗可有效纠正患者的代谢紊乱、改善临床症状并提高生活质量，对远期身体健康有益。Witchel等[5]认为，高胰岛素血症、IR、肥胖对于青春期合并高雄激素者很常见，但并不能作为诊断PCOS的依据，在适当情况下，可给予药物干预改善临床症状。药物治疗主要包括口服避孕药、 孕激素、雌孕激素周期疗法，胰岛素增敏剂(如二甲双胍)，抗雄治疗以及中药治疗，根据不同情况制订个体化治疗方案，可单独或联合用药[39]。有研究表明，二甲双胍联合口服避孕是治疗肥胖型青春期PCOS的最佳治疗方法，改变生活方式、控制体重有利于降低IR[40-42]。

3 小 结

PCOS患者的个体差异性以及尚无统一的青春期PCOS诊断标准，使青春期PCOS的诊断较困难，目前使用的鹿特丹诊断标准过于宽泛，容易导致过度诊断[43]。因此需要高度重视疑诊PCOS的患者，如符合持续2年无排卵性的月经不调、持续生化高雄激素表现、持续中重度的临床高雄激素表现(如多毛、痤疮)，应高度怀疑PCOS[8]。对疑诊患者可首先进行生活方式的调整，并定期监测，必要时结合口服避孕药、孕激素、二甲双胍及中药等单独或联合用药[44]。对于有高胰岛素血症、IR、肥胖等症状，但无雄激素增多的临床或生化表现者仍可适当采用药物干预，改善临床症状，提高生活质量。区分正常青春期和青春期PCOS的生理过程对于制定青春期PCOS的合理治疗方法至关重要，将成为今后研究的重点。