帕金森病自主神经功能障碍的研究进展

米热古丽·依力哈木,玛依努尔·买买提,2※

(1.新疆医科大学，乌鲁木齐 830000； 2.新疆维吾尔自治区人民医院神经内科，乌鲁木齐 830000)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要表现的神经系统变性疾病，PD与中脑黑质的多巴胺生成细胞的变性、路易小体的形成以及整个神经系统和许多器官中α突触核蛋白的异常积累有关。PD在人群中每年的发病率为(4～20)/10万[1]。PD是危害中老年人健康和损害运动能力的常见原因，严重影响患者的生活质量。既往无论是临床实践还是指南的制订均以运动症状为核心；然而，对PD研究及非运动症状认识的深入发现越来越多的非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、认知功能障碍、自主神经系统功能障碍等。长期以来PD的自主神经系统功能障碍被认为是晚期症状，但实际上自主神经系统功能障碍可出现在PD确诊前以及在疾病的所有后续阶段。近年来，国际帕金森病和运动障碍学会工作组提出了前驱PD的研究标准，其定义为运动和(或)非运动症状的存在，但非运动症状尚未实现进入经典的PD诊断[2]。现围绕PD患者自主神经系统功能障碍的临床表现、流行病学、病因病理机制以及临床评价方面进行综述。

1 心血管系统

1.1直立性低血压 直立性低血压即患者由仰卧变为立位时收缩压下降≥20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压下降≥10 mmHg。PD导致的自主神经系统功能障碍类型中直立性低血压最常见，患病率可达50%，但只有16%的PD患者有直立性低血压症状，表现为头晕、视力模糊、昏厥以及伴有晕厥的跌倒等，偶尔出现疲倦、认知功能障碍、呼吸困难、颈肩部不适(“衣架样疼痛”)等[3-4]。直立性低血压是多因素引起的，既往研究认为直立性低血压可能与长期缺乏活动有关，但近年来研究表明直立性低血压可能与α突触核蛋白异常积累导致心脏及心脏外去甲肾上腺素能神经去神经支配、动脉压力感受性反射功能障碍以及肾上腺周围组织和肾上腺的病理改变等有关[3]。正常情况下，压力感受器的传入冲动通过脑干整合作用，介导交感神经激活并诱导动脉血管收缩以增加心排血量，导致血压升高维持立位血压。作为心脏交感节后神经的去甲肾上腺素能神经若去神经支配则降低心排血量，中枢和外周缺乏去甲肾上腺素则干扰血管收缩，压力感受器的反射功能丧失导致血压反馈调节功能失调，包括反应性血压变化和心率调节能力；脑干通过对心脏、腔静脉、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器的连续反馈来保持这种复杂网络的稳态，该网络的损害可导致直立性低血压的产生[3]。研究指出直立性低血压可出现在运动症状出现前,直立性低血压的发生与患者年龄、病程持续时间、疾病严重程度等有关[5]。直立性低血压在PD患者中可能增加跌倒的风险从而导致患者预后较差。既往研究表明，PD患者中合并直立性低血压和不合并直立性低血压的10年生存率有20%的差异(所占比例为74%和93%)[6]。相关数据表明，“无症状”的直立性低血压并不意味着“良性”，即使有些患者无直立性低血压的主诉也需要进行筛查，因为检查时仍发现<50%的患者血压调节功能轻微受损[7]。故诊断PD或考虑PD前驱期的患者需要进行直立试验、直立倾斜试验、血浆去甲肾上腺素水平测定、动态血压监测等对直立性低血压进行诊断和治疗，以及对直立性低血压相关的损害脑、血管、心脏和肾等末端器官功能进行综合评估。

1.2餐后低血压 餐后低血压即患者餐后收缩压下降≥20 mmHg，老年PD患者中餐后低血压的患病率为25%～38%。餐后低血压最常见的临床表现是头晕，少数患者可表现为晕厥、跌倒，冠状动脉事件和卒中等，并与病死率的增加有关[8]。在健康人群中，摄入正常膳食时迷走神经兴奋，刺激胃肠道、胰等分泌体液因子导致腹腔血管扩张，内脏血流量明显增加，引发其他部位血流量相对减少，在交感神经作用下增加心率、外周血管阻力、心排血量等血流动力学代偿反应来维持血压，但PD患者的自主神经系统功能障碍导致维持血压机制不能充分有效，因此很容易诱发餐后低血压[9]。食物也会影响血压下降的幅度,如进食大餐比小餐血压下降幅度大，高糖类的膳食比高脂饮食引起低血压更明显，其机制一方面是由于糖类的胃排空和吸收较快，内脏血流量增加更明显，从而餐后血压下降更突出；另一方面是富含糖类的膳食刺激胰岛素分泌，造成骨骼肌和肾血管收缩的失败[10]。餐后低血压与疾病严重程度、疾病持续时间等有关[11]。餐后低血压和直立性低血压结合会导致更频繁的低血压现象，因此应重视对餐后低血压的认识和治疗。

1.3卧位高血压 卧位高血压即患者收缩压≥140 mmHg(或150 mmHg)，或舒张压≥90 mmHg。卧位高血压是逐渐被认识的PD患者自主神经系统功能衰竭的一个特征。PD患者的卧位高血压有损害终末靶器官功能的风险，慢性长期的卧位高血压可能与卒中和心肌梗死相关，并增加病死率[3]。关于卧位高血压的发病机制一方面的观点认为卧位高血压与心脏迷走神经的压力反射效应的丧失有关[12]，PD患者常同时出现直立性低血压和卧位高血压，研究认为两者是疾病过程的一部分，通常压力反射功能在两个方向上缓冲血压变化，PD患者缺乏抵消高血压的正常血压缓冲机制，故导致卧位高血压的出现；另一方面在频繁的直立性低血压作用下，可能会导致肾素-血管紧张素系统的慢性激活引发卧位高血压[13]。此外，直立性低血压和卧位高血压在血流动力学上相反，故许多用于治疗直立性低血压的药物可引起或加重卧位高血压[4]。直立性低血压和卧位高血压之间的复杂作用可能导致脑低灌注和高灌注的反复发作，更易导致脑微血管的损伤[14]。研究发现，早期未用左旋多巴治疗的PD患者中出现的直立性低血压和卧位高血压均与认知功能障碍和磁共振成像中出现的脑白质高信号有关[15]。因此，临床上需要进行24 h动态血压监测并评估直立性低血压和卧位高血压的共存风险，再仔细考虑给予血压调整。

1.4心率异常 PD患者的心率异常主要以QTc间期延长、心率变异性(heart rate variability,HRV)降低等为特征。有研究发现，PD患者的 QTc间期延长与Hoehn-Yahr分期的严重程度显著相关，但与疾病和治疗的持续时间无关，提示QTc间期变化对判断PD的严重程度有一定的临床意义，心电图中的QTc间期延长提示心脏交感神经功能异常[16]。HRV是指心率之间时间间隔的变化，HRV能良好表现心血管自主神经功能，HRV的参数包括频域变量和时域变量。关于HRV参数的研究报道显示，与对照组相比，PD组患者中介导心脏和血管舒缩的交感神经功能减退，但副交感神经功能没有受到影响；HRV的降低不仅可以出现在疾病早期，还可以预测运动症状的发生[17-18]。因此，心率异常可作为一项定量评价心血管自主神经功能障碍的指标。

2 消化系统

2.1流涎 流涎是PD患者常见的症状，75%～88%的早期PD患者出现流涎，流涎可增加PD患者误吸导致吸入性肺炎的风险[19]。近年来研究显示，流涎的发生机制一方面可能与非故意张口有关，因为患者存在轻度躁动、头部姿势异常和构音障碍，另一方面可能是吞咽困难引起[20]。研究发现，有些早期PD患者的唾液分泌减少，口干症状占PD患者的20.5%，口干通常先于PD运动症状出现，这些PD患者的唾液腺和下颌下腺发现α突触核蛋白病理改变。此项研究中，28%的PD患者清醒状态下出现流涎比较明显，而58%的PD患者以夜间流涎为主，大部分患者年龄较大、运动症状更严重、病程较长、吞咽困难评分更高以及有更严重的不自觉张口[21]。流涎造成患者的生活质量下降，引起社会和心理问题，因此必须关注其在PD患者中的影响。

2.2吞咽困难 大约50%的PD患者出现吞咽困难症状，其最常见的并发症有慢性喉炎，急性和慢性支气管炎以及吸入性肺炎,罕见的并发症有重症肺炎、肺脓肿和支气管扩张等[22]。吞咽困难也是患者流涎的病因之一。PD患者口咽期吞咽困难的表现包括咀嚼和唇封减少、静脉转运延迟、蠕动减慢、瓣状梨状窦残留、吞咽反射延迟和喉部运动障碍等。食管动力障碍引起吞咽困难常表现为近端食管的重复收缩、食管蠕动减退、食管下括约肌压力降低和贲门失弛缓症等[21]。吞咽困难的发生机制一方面可能是PD的运动症状涉及咀嚼肌、咽喉肌、食管等肌肉引起肌张力障碍；另一方面可能由于迷走神经背侧运动核的功能失调从而影响控制吞咽和食管运动的肌肉功能[20]。吞咽障碍不仅在疾病晚期出现，轻度口咽部和食管功能症状在早期PD中也非常常见，标志着PD的前驱期[23]。研究发现，PD患者的吞咽困难程度与男性、年龄、病程持续时间、痴呆、抑郁和运动症状严重程度等因素有关；吞咽困难可以通过床边筛查来评估，如吞咽试验、吞咽过程的荧光视频检查、吞咽的光纤维镜评估、测食管内压、吞咽改良钡餐透视检查和咳嗽反射试验等[19]。

2.3便秘 便秘是目前公认的PD最突出的前驱表现，是PD中最常见的胃肠道功能障碍症状，见于超过50%的PD患者，便秘除症状性便秘外，还可导致巨结肠、肠扭转、结肠穿孔等，便秘在PD的各个阶段均可出现，并随着疾病进展而加重[14]，PD患者的肠道功能障碍有排便频率减少和排便困难两种形式，前者是由于结肠蠕动缓慢引起，后者是因为肛门括约肌松弛障碍和结直肠肌肉的活动不协调导致不能促进肠内容物的排空[24]。研究显示，PD患者的结肠转运时间为对照组的2倍[24]。研究指出运动障碍为主的PD患者迷走神经骶髓核、肠神经系统、中央副交感神经结构中α突触核蛋白广泛浸润导致抑制性运动神经元丧失造成远端平滑肌的回缩松弛功能受损，此发现可以解释便秘症状的出现[21]。在健康人群，患者肠内物的运输是由肠内的压力波引起的，压力波由副交感神经(上肠)、盆腔(下肠)内肠肌间神经丛(奥尔巴克神经丛)和肠黏膜下神经丛(麦斯纳神经丛)受到刺激引起(5-羟色胺起促进作用，而多巴胺抑制其功能)，既往研究记录了多巴胺能药物引起肛门直肠上出现异常波动，表明抗PD的药物是引起便秘的病因之一[21]。另外,便秘与疾病严重程度、疾病持续时间、年龄、纤维和水的摄入、缺乏运动等均有相关性。一项系统性回顾和荟萃分析发现，与没有便秘者相比，有便秘者患PD的风险增加了2.27倍[25]。研究表明[26]，在PD患者出现运动症状前，结肠已经出现α突触核蛋白病理改变，临床上排便频率和便秘信息相对容易采集，因此便秘可能作为一种筛查早期PD的方法。

2.4胃轻瘫 胃轻瘫(胃排空延迟)是PD的常见病，70%～100%的PD患者出现胃轻瘫，并且在疾病的早期和晚期均有出现[1]。胃排空延迟的症状包括胃灼热、恶心、呕吐、早期饱腹感和餐后饱胀，并可导致体重减轻、营养不良和脱水等[20]。以上胃轻瘫症状出现的原因最可能与食管和胃动力之间的不协调蠕动有关，另一方面与胃蠕动减少和胃食管反流有关[22]。胃排空延迟的病理机制是胃黏膜下神经丛的α突触核蛋白病理改变有关，且其延伸到胃黏膜并接近胃底腺[27]。PD患者摄入放射性99Tcm标记的固体食物后使用成像仪观察4 h，结果发现餐后2 h大约60%的胃内容物残留和(或)餐后4 h大约10%的胃内容物未排空[27]。胃排空障碍导致左旋多巴的吸收受到干扰，使治疗的可控性变差[21]。PD的胃轻瘫与运动障碍的严重程度相关[28]。临床上可以使用非放射性13C-辛酸钠结合固体餐的呼吸试验来评估胃排空。此外，磁共振成像和胃电图可用于评估PD胃运动的情况[20]。

3 泌尿系统功能障碍

27%～39%的PD患者有泌尿系统症状,严重影响PD患者的夜间睡眠和生活质量，最常见的症状为尿路刺激症状，如尿急、尿频、尿痛和尿失禁等，少数可表现为尿路梗阻症状，如排尿费力及尿潴留等。尿频、尿急等储存症状在PD早期阶段常见，尿失禁通常出现在晚期PD患者[6]。既往已被证明，人体具有脑桥排尿中枢和脑桥储存中枢，排尿神经通路是经过这两个中枢的控制，通过体细胞和自主神经系统之间的协调作用进行调控。在尿储存阶段，源自腰脊髓的下腹神经的传出交感神经起到放松膀胱肌肉以及维持尿道内括约肌闭合的作用，从而有助于尿液的储存。起源于脊髓骶段的盆腔内脏神经对膀胱的传出副交感神经具有收缩逼尿肌和促进排尿作用[9]。夜间尿、尿急、白天尿频等储存症状一方面与控制膀胱逼尿肌的自主神经受损导致其反应性增高相关(膀胱收缩力增加)，另一方面可能与基底核、前额叶扣带回、岛叶皮质和骶髓背角的α突触核蛋白病理改变有关[9]。在正常人体内，纹状体的多巴胺D1受体抑制排尿中枢，而多巴胺D2受体激活排尿反射，黑质致密部神经元放电激活多巴胺D1受体，抑制排尿反射，所以PD中黑质致密部的α突触核蛋白改变导致多巴胺D1受体抑制功能丧失，从而引发逼尿肌的过度活动，因此PD中存储问题主要是由于多巴胺不足引起的去神经抑制和膀胱逼尿肌过度活跃的结果。少数PD患者出现排尿困难、排尿不全、尿潴留等尿道梗阻症状，基本上与PD所致的膀胱逼尿肌收缩功能障碍、膀胱颈部纤维组织增生以及可能合并前列腺增生有关[29]。大约25%的PD患者出现过尿失禁，这些病例大多是急迫性尿失禁，少数有压力性尿失禁，急迫性尿失禁考虑与逼尿肌收缩功能障碍有关，而压力性尿失禁与尿道括约肌损伤有关[30]。女性中发现尿失禁的病例较多,尿失禁是储存功能障碍严重程度的标志[1]。

4 性功能障碍

50%的PD患者存在性功能障碍，性功能障碍是PD中最被忽视和未被广泛认识的方面之一，其原因是许多学者认为老年人的性欲下降是不可避免的，而另一些学者则认为面对痛苦的运动症状，性功能障碍是无关紧要的[30]。男性PD患者的性功能障碍通常表现为勃起功能障碍、射精困难、早泄及难以达到性高潮等，而女性通常体现为性欲降低、性欲唤起困难、高潮频率降低和难以达到性高潮等[31]。性欲亢进一方面被认为是左旋多巴胺等药物代谢引起的不良反应，另外有观念认为性欲亢进是额叶受到抑制的表现，多巴胺缺乏导致前额叶皮质和纹状体之间循环的中断则引起性欲亢进[31]。研究发现，勃起功能障碍与骶髓背角侧和(或)交感节后神经的α突触核蛋白病理学改变以及年龄相关的睾酮缺乏有关[9]。一项回顾性分析研究显示，勃起功能障碍的受试者发展成PD的风险是正常者的3.8倍，年轻人群的风险性更高，提示勃起功能障碍可能被认为是PD运动症状前期的非运动症状之一[31]。

5 排汗功能障碍

既往研究反映1/3～1/2的PD患者有排汗调节功能障碍[32]。PD患者的异常排汗可表现为多汗、少汗或无汗，一般上部躯体、面颈部以多汗为主，而下肢多表现为少汗。在没有任何刺激的情况下(如身体紧张、劳累、周围环境温度升高和发热等)，30%～50%的PD患者出现阵发性、大量的排汗症状，平常发生在夜间，伴有热感、焦虑、疲劳等不适[31]。异常排汗有两种机制：①中枢神经系统的节后纤维功能异常，如突触后交感神经去神经支配引起皮肤血管舒缩反应的降低或缺失；②作为体温调节中枢的下丘脑的α突触核蛋白病理改变，前者见于严重患者,后者多见于轻微患者。研究表明，排汗功能障碍与运动障碍程度相关，2/3的多汗患者同时有严重的运动障碍或无法自主活动[31]。

6 体温调节、瞳孔调节功能异常和其他症状

体温调节功能障碍可表现为体温感觉障碍、对冷热的不耐受(如畏寒、怕热)等。体温经过中枢和外周自主神经介导，再通过汗腺、皮下小动脉的舒缩功能进行调节。PD患者偶尔会出现四肢冰冷现象，特别是夜间和清晨，此现象被认为可能与交感神经去神经支配后导致去甲肾上腺素变态反应引起血管收缩延长有关。PD患者的下丘脑和交感神经节的α突触核蛋白积累导致对外界环境冷热变化的耐受性下降，因此PD患者对冷热不耐受[31]。PD中瞳孔调节功能异常的病例不多,通常主要表现为畏光。既往研究显示,与健康对照组相比,PD患者的光反射收缩速度明显下降,说明副交感神经功能障碍。 瞳孔测量法可作为早期检测PD自主神经系统功能障碍的方法[28]。除上述症状外，还有许多典型症状，如皮脂溢、流鼻涕、肠道微生态异常、幽门螺杆菌感染、呼吸系统疾病、眼干和多种眼科疾病等。

7 小 结

PD的自主神经系统功能障碍可涉及多个系统和器官，贯穿PD全程，在PD病程发展中起重要作用，对患者的健康和生活质量带来很多负面影响，并且增加病死率。目前正在建立和扩展PD的自主神经系统功能障碍作为PD诊断的标志物。对自主神经功能障碍的识别一方面给临床医师提供对疾病早期诊断和安全有效的治疗方面的帮助，另一方面在整个PD病程中可能可以监测病情的发展和严重程度，此外，可能作为PD的早期前驱指标和危险因素。因此，临床医师应提高对PD患者自主神经功能症状的认识。