绝经后高血压患者认知功能障碍的研究进展

张盼盼，李宁荫，韩学芳，喻晓荣，丁 虹，余 静

(兰州大学第二医院心内科，兰州 730030)

高血压作为中老年人最常见的心血管疾病之一，其患病率越来越高。据统计，到2025年全球高血压患病率将增加15%～20%，接近15亿人[1]。而高血压与认知功能密切相关。大量研究表明，高血压会导致患者出现广泛的认知功能异常，因此增加了认知功能障碍、血管性痴呆和阿尔茨海默病的患病风险[2-5]。女性生理性绝经1年后出现的血压升高称为绝经后高血压，绝经后高血压患者作为一类特殊人群，其认知功能障碍的发生率更高。绝经前雌激素对女性心血管系统具有保护作用，而绝经后雌激素水平的降低对认知功能有重要影响，故进一步加快了绝经后女性认知功能障碍的发生及发展[6]。因此，通过控制血压水平可以预防或延迟与年龄相关的认知障碍,从而提高对绝经后女性高血压的认识。现就绝经后高血压患者认知功能障碍的发病机制、绝经后激素水平变化与认知功能障碍的相关性及绝经后高血压患者认知功能障碍的治疗等予以综述。

1 绝经后高血压患者认知功能障碍的发病机制

虽然高血压与认知功能之间的相关性已被多次研究，但仍是一个热点话题。作为一类特殊人群，绝经后女性伴随绝经前后激素水平的变化，且绝经后高血压患者认知功能障碍的发生率也随之上升，故引起人们的广泛关注。

绝经后高血压患者认知功能障碍的发病机制较为复杂。①长期的高血压会引起脑血管重构。有证据表明，血压持续升高可能会促进大脑结构的病理改变引起脑血管重构，进而导致认知功能下降[7]。同时，高血压会导致颅内大动脉、供应皮质下白质和深部灰质脑结构的小动脉粥样硬化，动脉粥样硬化造成脑血流量的改变，进而导致认知功能障碍[8]。②在人体脑灌注中，大脑存在自身调节作用。长期暴露于高血压后，大脑的这种自我调节能力发生变化，需要更高的血压水平才能保持相同的脑灌注[9]。且高血压可通过诱导大脑小动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞的改变导致自我调节的紊乱，从而分别降低脑血管反应性和增加脑细胞的肌源性张力。这些血管改变不仅以减少静息脑血流量的方式改变了大脑的自身调节，而且在长期高血压患者的低体循环血压期或正常血压期，大脑也更容易受到低灌注的影响[10]。高血压引起的大脑自我调节和灌注功能的改变解释了为什么大量中老年慢性高血压患者和晚年血压低患者的大脑容积减小和认知水平明显下降。在高血压患者中，大脑可能受到慢性轻度血流量减少的影响，反过来慢性轻度血流量减少可能导致内皮功能障碍、酸中毒、氧化应激和代谢能量需求缺乏，其进一步加剧神经元功能的损害，进而引起认知功能障碍[11]。此外，慢性轻度血流量减少能降低突触可塑性和减少记忆形成所需的蛋白质合成，并促进神经元的磷酸化、β淀粉样蛋白寡聚体和淀粉样蛋白样应用程序的上调，这与阿尔茨海默病的发病密切相关。

除上述发病机制外，高血压导致认知功能障碍的发病机制还包括内皮功能障碍、功能性充血和氧化应激的增加、肾素-血管紧张素激活等。高血压促进内皮功能障碍，从而破坏了微血管中的神经元、胶质和脑血流量之间的耦合。另外，高血压引起的血管氧化应激是由活性氧酶(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)增加引起，它破坏了维持神经血管偶联所必需的血管扩张剂和血管收缩剂的内皮依赖性表达[12]。研究表明，高血压可直接破坏血脑屏障的完整性，血脑屏障的渗透性漏出导致血管周围巨噬细胞表面血管紧张素受体的激活和高血压小鼠模型中活性氧的释放，氧化应激的增加及炎症反应等可能会导致组织的损伤，进而引起认知功能损害[13-14]。肾素-血管紧张素的激活在认知功能障碍的发生中起重要作用，其激活促进了炎症反应及氧化应激[15-16]。既往动物研究表明，与野生型小鼠相比，肾素-血管紧张素激活模型小鼠的认知功能下降，这与其脑表面血流量减少和氧化应激增加有关[17]。目前，与记忆有关的海马中已检测到血管紧张素Ⅱ的1型、2型及4型受体。因此，利用血管紧张素Ⅱ的阻断剂——坎地沙坦阻断1型受体和增强2型、4型受体信号可能是预防高血压导致的认知功能障碍的主要途径[18]。同样，缬沙坦也能通过抗氧化应激反应改善记忆和学习功能，防止认知功能障碍的发生[19]。

目前，高血压与认知功能障碍的相关性研究日益增多。有学者对平均年龄为72岁的353名社区居民进行5年纵向研究发现，血压变异率的升高会导致认知功能下降[4]。一项横断面研究表明，与血压正常的受试者相比，高血压患者出现整体认知能力和零碎认知能力(执行功能、记忆功能)障碍的概率更高[20]。另一项基于社区的队列研究表明，在认知正常的中国老年人中，认知功能障碍与血压水平呈线性关系[21]。事实上不分年龄，高血压患者最容易出现认知功能障碍的领域为执行功能和信息处理速度，这两个认知过程在很大程度上依赖于额叶和皮质下脑结构的完整性。可见，高血压从多方面影响认知功能，所以控制绝经后血压水平的稳定成为预防或延缓认知功能的关键。

2 绝经后高血压患者激素水平变化与认知功能障碍的相关性

目前，关于激素与认知功能障碍的研究较多，故其成为绝经后高血压患者伴认知功能障碍的研究热点。动物研究发现，雌激素对心血管系统具体保护作用[22]。在动物实验和细胞培养中，雌激素通过促进神经元发芽、减少脑淀粉样蛋白沉积及它们的抗炎特性发挥神经保护作用[23]。雌激素是一种抗氧化剂，其能拮抗神经微管蛋白的过度磷酸化及诱导抗炎蛋白，而神经微管蛋白的过度磷酸化是阿尔茨海默病病变的重要组成部分[24]。另有证据表明，雌二醇可以调节动物和人类的认知功能，随着年龄的增长，血液循环中雌激素水平的下降可能导致与年龄有关的学习和记忆功能下降[25]。海马对长期记忆的形成必不可少，其已被证明具有丰富的雌激素受体[26]。在细胞水平上，雌激素对大鼠和灵长类动物海马神经元形态的影响已有报道[27]。以上研究表明，雌激素对正常认知功能的维持起重要作用。临床和实验研究表明，内源性雌激素可以防止血压升高，这可能由于一氧化氮和前列环素1所介导的血管舒张作用增加[28]。另有研究表明，更年期血清雌二醇水平的急剧下降与某些认知障碍有关，且在其注意力和记忆领域尤为显著[29]。此外，血清雌二醇水平的下降还增加了高血压和高胆固醇血症的发生风险，这是导致认知功能障碍和晚年阿尔茨海默病的独立危险因素[30]。

除激素水平降低外,绝经后女性肾素-血管紧张素系统的激活、交感神经激活及绝经后症状的出现，也可能是绝经后高血压患者发生认知功能障碍的原因。一项针对40～70岁女性的研究发现，与同龄男性相比，绝经后女性肾素-血管紧张素系统相关激素的基因表达水平升高，该系统的激活及基因水平的升高进一步加重了高血压的波动性，从而间接影响了绝经后高血压患者的认知功能[31]。另有研究发现，绝经后交感神经活性较绝经前稍有升高[32]。目前，针对顽固性高血压患者可行肾交感神经射频消融术，其主要治疗目的为消融肾交感神经从而抑制交感神经活性，使血压恢复正常水平，但其疗效尚不明确，需大量高质量的随机对照研究进一步证实。此外，绝经后女性患者由于体内激素水平的变化常会产生一系列绝经后症状，如出汗、情绪不佳、睡眠质量明显下降、睡眠中断等，这些症状会影响血压的波动，进一步增加了血压的变异率，从而加快认知功能的发展。以上绝经后高血压患者体内激素水平的变化及其自身的绝经后症状进一步增加了认知功能障碍的发生风险，并为绝经后高血压患者的认知功能障碍治疗提供了方向及靶点。

3 绝经后高血压患者认知功能障碍的治疗

高血压是认知功能障碍的主要危险因素，因此控制血压成为延缓认知障碍发展的重要举措，但也包括非药物治疗、雌激素替代治疗等。

3.1非药物治疗 不恰当的生活方式加速了心血管疾病的发生及发展，而心血管疾病的发展进一步加重了认知功能障碍的进展，因此戒烟、控制体重、合理运动、低盐低脂饮食等生活方式的改变显得尤为重要。一项随机研究发现，体重下降5%～10%可降低心血管疾病的风险[33]。美国心脏协会提出，低饱和脂肪酸及丰富的水果、蔬菜、鱼、全谷类和高纤维食物饮食方式可降低心血管疾病的风险[34]。且每个高血压患者在行药物治疗前均应接受健康宣教，突出了非药物治疗的重要性。因此，上述非药物治疗的方式须引起高度重视并付诸行动，以更好地防止心血管疾病的发生、发展，从而间接延缓高血压对认知功能障碍的影响。

3.2降压药物治疗 针对绝经后高血压患者认知功能障碍治疗的重点为如何更好地控制血压水平，从而延缓认知功能障碍的进展，目前仍以常见的五大类降压药为主，但治疗效果结论不一。一些前瞻性观察研究表明，降压治疗可能降低老年人发生认知障碍及痴呆的风险[33-37]。具有穿透血-脑屏障的血管紧张素转换酶抑制剂抑制海马中血管紧张素的活性，从而防止认知功能的减退[38]。同时，血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂可以预防脑细胞损伤，减少引起神经元损伤的氧化应激反应。Fogari等[39]对使用替米沙坦和氢氯噻嗪治疗与服用赖诺普利和氢氯噻嗪治疗的高血压患者进行了比较，结果显示前者的认知功能明显改善。一项随机对照研究指出，与安慰剂相比，使用血管紧张素转换酶抑制剂的代表药物雷米普利能使认知障碍的发生率降低41%[40]。Iwanami等[41]的研究表明，依普利酮对缺血脑损伤具有保护作用，其作用机制为改善脑血流量，减少野生型小鼠的氧化应激。在一项针对高血压患者的研究中，未接受抗高血压药物治疗的患者其认知障碍风险增加4.3倍，而接受抗高血压药物治疗的患者认知障碍风险仅增加1.9倍[42]。一项Meta分析显示，虽然不同类型降压药物的平均血压水平没有明显变化，但血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在改善总体认知方面优于安慰剂，且较β受体阻滞剂、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂更为有效[37]。目前，高血压合并认知功能障碍患者在选择降压药物时，难以抉择哪种药物临床获益最多，因此需更多高质量的随机对照研究提供更充足的证据，以减少认知功能障碍的发生，从而进一步降低痴呆的发病率。

3.3雌激素替代治疗 绝经后高血压患病率的上升与雌激素水平的降低密切相关[43]。且既往研究发现，雌激素对认知功能的神经元细胞存在保护作用[22-23]。因此，雌激素替代治疗可作为一个重要靶点。目前，已有研究评估了雌激素替代疗法对更年期妇女认知功能的影响。虽然这些研究在其试验设计和评估中存在不一致，但均支持雌激素替代治疗，特别是在维持几种短期记忆和认知方面[44]。前额叶活动在正常认知维持中起重要作用，一项研究表明，绝经早期雌激素替代治疗增加了控制认知相关的前额叶活动[45]。此外，其对65岁以下妇女语言保留力的有益影响已得到认可[46]，且雌激素替代治疗可以缓解绝经后症状，减小血压的变异性，保证较低且平稳的血压水平，从而进一步减少对认知功能的损伤。

4 小 结

在最基本的语境中，认知功能是一种学习、保留和回忆信息的能力。在日常生活中，它代表了一组复杂、多维的智力，如判断力、记忆力和思维能力。因此，在更广泛的背景下，认知功能是包括与知识相关的所有心智能力和过程，对人们的生活、工作、学习等意义重大。随着我国老龄化社会的到来，绝经后高血压患病率的上升造成了广泛的认知功能紊乱，从而进一步增加了血管性痴呆的发病率，造成更大的老年性相关疾病的社会负担，因此延缓认知功能障碍迫在眉睫。女性高血压患者具有性别特征的特殊机制，所以未来应从其自身特点出发，以更好地提高对绝经后高血压的认识和管理，从而降低绝经后高血压所致的认知功能障碍发生率。