HIV/AIDS相关性肾脏疾病研究进展

卢志武 钱倩倩 迪里夏提·阿里木 田梓梦 舒占钧

1 新疆医科大学，新疆乌鲁木齐市 830011； 2 新疆维吾尔自治区中医院

AIDS即获得性免疫缺陷综合征，是代谢异常和细胞免疫缺陷导致的机会感染、肿瘤发生发展、人体各系统功能失常与消耗性症候[1]。2014年，全球共有3 690万人感染艾滋病，新发病例估计有200万，而全球每年大约200万人死于此病[2]。截止2018年6月30日，全国报告现存活HIV感染者479 991例，AIDS患者340 765例[3]。自上世纪90年代末以来，抗逆转录病毒疗法(ART)显著降低了AIDS相关死亡率和机会性感染疾病，但其他原因造成的死亡比例有所增加, 其中肾脏损害越来越受到临床工作者的关注。近年来，各种队列研究强调了肾脏疾病作为HIV感染患者死亡原因的重要性。虽然HIV感染患者生存期延长，这种生存的改善却伴随着慢性肾脏病(CKD)和终末期肾病(ESRD)发病率的增加[4]。本文将针对HIV/AIDS相关肾脏疾病的发病机制、病理、危险因素及治疗等进行讨论。

1 HIV/AIDS相关性肾脏疾病发病机制

艾滋病患者可能会发展成各种肾小球、血管、肾间质和阻塞性肾病。HIV感染肾小球足突细胞和肾小管上皮细胞，诱导这些细胞分化、增殖和凋亡，引起HIV相关性肾病(HIVAN)。HIV感染通常伴随反复感染和多克隆免疫球蛋白增多，使得免疫复合物易于在肾脏沉积，导致免疫复合物介导的肾小球肾炎(HIVICK)[5]。HIV感染可能引发肾小球和小动脉内皮损伤，导致血小板在肾小球毛细血管襻、小动脉中聚集及局部大量微血栓形成，从而引起急性肾脏损伤，临床表现为急性肾衰竭、血小板减少和溶血性贫血等，即血栓性微血管病变[6]。急性肾小管坏死可继发于肾前性急性肾衰的现患疾病，在多数情况下，当潜在的病因没有得到迅速和适当的纠正时，可能会发生急性肾小管坏死；同样，某些药物的直接肾毒性以及碘造影剂可能会引起HIV感染者肾小管坏死[4]。抗逆转录病毒药物肾毒性的机制主要是近曲小管上皮细胞转运蛋白功能异常、线粒体毒性及肾小管晶体沉淀。在大多数情况下，涉及肾毒性的药物是核苷类逆转录抑制剂(NRTIs)，特别是替诺福韦(TDF)和蛋白酶抑制剂(PIs)[7]。TDF诱导毒性可能导致肾小球近端小管细胞损伤和功能障碍，表现为范科尼氏综合征(Fanconi syndrome)，甚至急性肾小管坏死，这些情况均有可能进展为CKD[8]。在一定pH条件下，PIs[主要是茚地那韦(IDV)和阿扎那韦(ATV)]在尿液中溶解度降低，这可导致晶体尿和肾小管梗阻发生[9]。非抗逆转录病毒药物肾毒性主要机制包括: 碘造影剂、氨基糖甙类药物、两性霉素B、万古霉素等药物的直接肾毒性；血液动力学机制：在某些情况下,非甾体抗炎药或ACEI/ARB等可导致GFR下降或结晶尿产生。另外，一些药物如抗生素或非甾体抗炎药可能引起导致急性肾损伤(AKI)的免疫过敏反应，而发生免疫过敏性间质性肾炎[4]。

2 HIV/AIDS相关性肾脏疾病病理特点

HIVAN典型病理表现为塌陷的局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，通常表现为大量蛋白尿，可快速进展到ESRD；研究显示APOL1基因在FSGS的发展过程中扮演了关键角色，被称为HIVAN易感性基因，其两种隐性变异主要存在于非洲人群和非裔美国人群。肾免疫荧光通常表现为非特异性免疫球蛋白M(IgM)和补体C3，未观察到免疫复合物沉积，这在鉴别诊断中很重要。HIVICK主要在欧洲国家被观察到，其肾脏病理表现是多种多样的，IgA沉积诱导的肾小球肾炎是欧洲HIV感染患者中最常见的免疫复合介导性肾病之一。HIVICK的临床表现通常很明显，包括肉眼血尿、水肿、急性肾衰、严重高血压等，但也有一些患者临床症状轻，如非肾病性蛋白尿、镜下血尿或肾功能缓慢恶化。免疫过敏性间质性肾炎病理特征是肾间质弥漫性嗜酸性粒细胞浸润，肾活检是确诊的唯一形式[4-5]。

3 HIV/AIDS相关性肾脏疾病相关危险因素

HIV感染患者肾脏疾病可表现为急性肾损伤(AKI)或CKD两种类型。AKI存在于6%的HIV感染患者中，并与27%的死亡率相关[10]。因此，建议在住院期间密切监测肾功能，尤其是重症疾病患者。一般来说，AKI通常是可逆的，其发病的危险因素与一般人群相似：高龄、既往原发病史、CKD、败血症、严重的全身疾病、急性和慢性感染，以及暴露于抗逆转录病毒药物和治疗机会性感染的其他药物。免疫缺陷也被认为是AKI的重要危险因素。其他因素如脱水、呕吐、腹泻、低血压、非甾体抗炎药或一些这些因素的组合有时会导致肾功能恶化,如果这种状况持续下去,就可能进展为CKD[11]。HIV感染者的CKD流行病学情况依赖于研究人群，国外研究报道，在不同的艾滋病毒人群中，当考虑到尿蛋白的存在和肾小球滤过功能下降时，CKD1～5期的患病率为15%～24%[12]。我国HIV感染合并慢性肾脏病患者管理专家共识中指出：我国HIV感染者的CKD患病率高达16%～18%[13]。HIV感染人群中与CKD相关的风险因素主要包括高龄、高血压(HBP)、糖尿病(DM)、遗传因素、黑人群体、乙肝病毒(HBV)/丙肝病毒(HCV)联合感染、低CD4+T细胞计数、高HIV病毒载量、CKD家族史以及潜在的肾毒性药物的使用[12]。一项亚洲人群的研究显示：对于HIV-1感染的亚洲低体重患者，包含TDF的ART方案与CKD发展和较快的eGFR下降相关，表明低体重是TDF肾毒性的一个危险因素，TDF与CKD的发展有关[14]。有研究显示，在美国非裔HIV感染者中，种族是CKD和ESRD的重要决定因素，而潜在可改变的风险因素，如社会经济地位低下是导致CKD和ESRD的额外风险[15]。相反，ART治疗后CD4+T细胞恢复和血浆病毒载量抑制，与CKD风险降低相关，提示HIV早期诊断和及时进行高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)可能减轻CKD患者的负担[16]。

4 HIV/AIDS相关性肾脏疾病的治疗

HIVAN的治疗包括ART，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和糖皮质激素。未行ART治疗的HIVAN患者的临床过程是不利的，可能快速进展为肾衰竭，需要在诊断的第一年进行透析，死亡率很高。所以诊疗指南建议，当HIVAN被诊断出来时，无论患者的病毒学和免疫状况如何，都要进行ART治疗。与其他肾病患者相比，ACEI或ARB阻滞肾素—血管紧张素系统(RAS)可以诱导HIVAN患者的抗蛋白尿和肾保护作用，这可能会延缓肾功能衰竭的进展。尽管一些小型临床试验已经显示出了糖皮质激素的好处，但它只在那些患有进展性肾病的患者中使用。免疫过敏性间质性肾炎治疗的主要措施是及时停药，短期服用类固醇(4～6周)有利于肾脏功能的完全恢复[4]。对于HIV感染患者合并CKD的治疗，建议将适用于一般人群的CKD标准疗法用于预防艾滋病患者的CKD进展，包括适当管理心血管疾病危险因素，如蛋白尿、糖尿病、血脂异常和血压控制。建议避免肾毒性药物以保存肾功能。如果CKD进展到ESRD，HIV患者肾脏替代疗法的生存率与其他肾脏疾病患者相似，而血液透析或腹膜透析的选择似乎并不影响生存。满足条件的患者可以接受移植肾移植[5]。近年来，HIV感染者中肾脏替代疗法应用的原因已经发生了变化，在艾滋病早期，与HBV和HCV相关的HIVAN和肾病是最常见的原因，与使用药物和合并疾病(主要是DM和HBP)相关的原因有所增加[17]。近年来随着干细胞疗法，3D打印与干细胞移植相结合的技术以及细胞—脱细胞支架技术的发展，研究者不断探索新的治疗慢性肾病的手段，张超等通过动物实验提示尿源干细胞可能对慢性肾病患者的肾功能有改善作用，管勇等在动物实验中利用胚胎干细胞获得了有一定形态结构及功能、可以移植的再生肾脏，但其作用机制和优化的治疗手段仍需要进一步的研究[18-20]。