围术期老年患者应激反应研究新进展

韦 克

右江民族医学院附属医院麻醉科，广西百色市 533000

截止2017年底，中国老年人口(60岁以上)2.41亿人，占全国总人口的17.3%，仅2017年，新增加的老年人口超过1 000万。禁饮禁食、紧张、焦虑、麻醉诱导、手术损伤以及术后疼痛等围术期急性刺激能导致机体围术期应激反应(Perioperative stress response,POSR)[1]。POSR指围术期的刺激(如创伤、手术、麻醉诱导、失血、感染、中毒、缺氧、饥饿等)作用下，导致内环境和血流动力学变化，随后机体出现神经内分泌反应、心血管反应以及炎症免疫反应等反应[1]。老年患者对POSR耐受性差，容易出现强烈的应激反应(Intense stress response，ISR)。ISR增加其麻醉及手术的风险和术后死亡率[2]。因此，能减少POSR的麻醉方法和POSR抑制药物对于降低老年患者手术及麻醉风险，减少社会及家庭负担以及术后死亡率，确保其围术期安全，有重大的临床意义。

1 神经—内分泌系统变化

手术等刺激能激活交感神经系统，副交感神经系统被相对抑制，导致POSR[1]。前者能激活下丘脑—垂体—肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA)轴和交感神经—肾上腺髓质(Sympathesis-Adrenal medulla，SAM)轴。促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)调节糖皮质激素(Glucocorticoid, GCOR)分泌是HPA轴神经内分泌系统调节应激反应重要环节[1]。GCOR在大脑和外周组织有特别受体，能触发代谢，免疫、神经调理以及情绪心理行为等改变。SAM轴被激活，促使去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)分泌增加[1]。 HPA轴的兴奋激活肾素血管紧张素醛固酮系统(Renin angiotensin aldosterone system，RASA)，醛固酮(Aldosterone, ALD)和血管紧张素Ⅱ(Angiotensin, ANG-Ⅱ)分泌增加，两者分别作用于肾脏和血管，维持机体电解质平衡和调节血压。学者发现HPA轴、SAM轴和RASA先后被全麻诱导激活，NE以及皮质醇(Cortisol ,COR)等血浆浓度上升[1]。学者发现CO2气腹和纵隔摆动能触发压力—容量反射，HPAs和SAM轴被激活， NE和COR分泌增加[3]。自主神经系统调节功能出现年龄相关性下降，这可能是麻醉诱导时气管插管、气腹以及单侧肺通气等能引起老年患者ISR的主要原因[1-2]。老年患者HPAs和RAAS 被手术或气管插管等急性应激刺激能过度激活后，ACTH和COR血浆浓度升高，NE、ANG-Ⅱ和ALD浓度迅速显著升高，神经内分泌反应紊乱，导致老年患者出现强烈的炎症和免疫反应[1-3]。

2 免疫与炎症反应

急性应激刺激也通过相关应激激素分泌，影响免疫系统和炎症反应。交感神经系统被急性应激刺激过度激活，NE和E过度分泌，β受体被激活，白细胞介素-18(Interleukin-18，IL-18)等促炎性物质分泌增加，导致心肌细胞炎症反应、心肌纤维化和应激性心脏损伤[4]。术后疼痛和手术刺激能激活糖化终末产物受体 (The receptor for advanced glycation end product, RAGE)、高迁移率族蛋白B1(High mobility group box1, HMGB1)、IL-6以及肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor α, TNFα)等促炎症物质分泌，减少炎症抑制因子分泌，同时CD8+细胞和NK细胞数量减少，抑制细胞免疫，导致出现过度炎症反应[5-6]。免疫系统调节功能出现年龄相关性下降，T细胞和B淋巴细胞成熟、分化异常和先天免疫系统调节异常，导致老年患者不能形成有效的免疫反应，出现术后过度炎症反应[7]。强烈的应激反应、高凝状态和免疫抑制以及过度炎症反应，增加了老年患者麻醉风险[2]。严重者出现全身系统性炎症反应，恶化出现急性呼吸窘迫症，最终多器官功能衰竭。这将延长老年患者住院时间，增加其社会及家庭负担和术后死亡率[2]。

3 心血管反应

气管插管和开腹手术需要同样的麻醉深度即外科麻醉第3期，两者均能产生强度一致的应激反应[1]。有学者发现气管插管和切皮与围术期血压、心率和NE分泌正相关，气管插管和切皮能导致POSR[8]。学者用光学体积扫描技术(Photoplethysmography，PPG)监测发现气管插管后患者出现心率增快、AC值和外周灌注指数下降等自主神经反应，DC值无明显变化[8]。故认为气管插管是一种有害刺激能触发应激反应，引起心率增快，外周血管收缩，外周灌注下降，外周血管张力增加等自主神经反应[1,8]。气管插管和气管导管刺激咽喉、气管黏膜神经纤维，交感神经兴奋，麻醉药不能完全抑制交感神经兴奋，HPA轴、SAM轴和RASA被先后激活触发应激反应，NE、ANG-Ⅱ及ALD分泌增加，NE作用于β1受体，心率增快，心肌收缩增加，血压升高；ANG-Ⅱ作用于血管平滑肌，血管收缩，血压升高[1,8]。血流动力学剧烈波动能触发负反馈调节，副交感神经兴奋，乙酰胆碱分泌增加，作用于M1受体，心率减慢，血压降低，血流动力学回归稳定。老年患者压力—容量反射等负反馈调节功能渐进性下降，麻醉诱导时气管插管、单侧肺通气以及术后疼痛等急性刺激诱发老年患者强烈的心血管反应(Intense cardiovascular reaction，ICR)，出现心率增快、血压骤升、机体耗氧和心脏做功增加，心肌氧耗供需失衡，严重者甚至出现心衰、心肌梗死等心血管意外[2]。老年患者心脏代偿能力下降，ICR导致室性心动过速、频发室性早搏等室性心律失常[2]。另外，钙从骨骼系统流失，流失的钙置留心血管系统，形成血管钙化、纤维化，血管弹性下降，形成老年性高血压，剧烈的血压波动也增加脑血管意外发生率[9]。

4 离子通道与应激反应

离子通道(Ion channels,IC)是能选择性使细胞膜内外离解的离子通过脂质细胞膜的一种蛋白，广泛参与各种细胞生理功能[10]。钙离子通道(Calcium ion channels,CaC)、钾离子通道(Potassium iron channel, PC )和钠离子通道(Natrium ion channel, NaC)是细胞膜主要 IC。CaC主要分布于肌肉细胞细胞膜，是神经肌肉兴奋—收缩耦联的主要构成部分。PC是最大、最多同源异型的离子通道家族，参与多种细胞功能[10]。齐江莉等学者发现力竭游泳、白噪声等应激刺激引起成年大鼠心肌细胞膜内向延迟整流钾电流(Inward Delayed rectifier kalium current，IKr)尾电流密度增加，有电压依赖性；也促使IRK尾电流稳态半失活电压曲线右移和IKr尾电流失活常数减少[10]。PC通过影响心肌细胞IKr，干扰AP复极化进程，动作电位经过复极化，钾离子重新取得平衡，转变成静息电位。有学者认为应激刺激可能通过减少IRK稳态失活和加速IRK通道的失活后恢复，引起大鼠心肌细胞膜IKr电流密度增加，PC可能是应激引发心律失常主要的离子通道[10]。Nakahira等发现局部麻醉药利多卡因和布比卡因临床浓度能抑制HER293细胞IRK功能[11]。有学者发现血管紧张素Ⅰ型受体(Angiotensin receptorⅠ type,AT1R)—钙调神经磷酸酶(Calcineurin,CaN)信号通路参与苯肾上腺素(Phenylephrine，PE)诱导乳鼠肥大心室肌细胞钾电压门控通道4.2(kalium voltage-gate ion channel，Kav4.2)蛋白表达调控，PE可致肥大心室肌细胞KCND2基因mRNA和蛋白表达水平下调[11]。老年患者流失钙能调节CaN活性和ANG-Ⅱ作用于心肌细胞AT1R，两者通过AT1R- CaN信号通路作用心肌细胞Kav4.2，影响心肌细胞快速瞬时外向钾离子电流和动作电位的复极，导致致命性心律失常[9]。

钠离子电压—门控通道(Natrium voltage-gate ion channel, Nav)由α和β两个亚基构成，α亚基主要负责通道开放、离子的选择以及通道的快速失活等；β亚基有辅助α亚基[12]。根据α亚基不同，Nav分为Nav1.1～Nav1.9；根据β基不同，Nav分为β1～β4[12]。心肌细胞根据动作电位不同，分为快反应心肌细胞和慢反应心肌细胞。前者包括心房细胞、心室细胞和浦肯野细胞等，后者主要包括窦房结p细胞以及房室交界区细胞[12]。Nav1.5高度选择性分布于快反应心肌细胞，编码基因SCN5A，位于染色体3P21区，全长约83Kb，共有28外显子[12]。Nav1.5主要影响心肌细胞AP0期去极化即钠离子电流内流，对AP兴奋、兴奋的传导及心肌收缩起着至关重要的作用，对河豚毒(TTX)不敏感[12]。邓娜等发现AT1R- CaN信号通路参与苯肾上腺素(Phenylephrine，PE)诱导乳鼠肥大心室肌细胞Nav1.5蛋白表达调控，PE可致肥大心室肌细胞SCN5A基因mRNA和蛋白表达水平下调，可能导致肥大心室肌细胞钠离子通道功能减弱，内向钠电流减小，引起心电重构及心肌兴奋收缩偶联的异常[13]。老年患者流失钙能调节CaN活性以及ANG-Ⅱ过度激活作心肌细胞AT1R，两者通过AT1R- CaN信号通路促使Nav1.5基因和蛋白表达水平下调，抑制心肌细胞AP，钠离子通道功能异常，导致室性心律失常[9]。相关学者发现Nav1.5在低分化口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)、乳腺癌组织和转移受累淋巴结高水平表达，Nav1.5参与肿瘤的分化和转移[14-15]。另外SCN5A突变、Nav1.5分子结构和功能异常与某些心脏兴奋传导系统疾病相关，如先天性或获得性长QT综合征、Brugade综合征、房颤及病窦综合征等。

5 术后疼痛与应激反应

疼痛是指在实质上的或潜在的组织损伤刺激下，出现的一种令人不快的感觉和情绪上的主观感受[16-17]。有学者发现术前焦虑与术后疼痛正相关，术前焦虑干扰内啡肽的分泌，降低疼痛的阈值[16]。有学者发现疼痛耐受与麻醉诱导期和切皮时应激反应密切相关，术前疼痛阈值与围术期血压、心率和NE没有相关性[16-17]。术后疼痛主要原因为手术所引起的组织损伤以及损伤组织的炎症反应。手术所导致的组织损伤，受累组织细胞持续释放组胺、缓激肽、前列腺素、5-HT及神经生长因子等炎症介质，外周伤害性感受器被伤害性信号和促炎症物质联合激活引发神经冲动，它经外周感觉神经纤维传入脊髓初级中枢，再由脊髓—丘脑路径传入大脑感觉中枢，同时能激活神经源性炎症和P物质等神经递质，产生术后急性疼痛[16-17]。有学者发现术后疼痛不引起低频功率(Low frequency power，LF)值变化，术后充分镇痛患者相对不充分镇痛患者出现高频功率(High frequency power)值较低和LF/HF比率值高，术后疼痛能引起交感神经系统兴奋和交感与副交感神经失衡[18]。应激时疼痛的调制受个体应激反应影响，过度应激反应者将抑制疼痛调制，降低疼痛阈值和疼痛耐受阈值；低应激反应者则增加疼痛调制，提高疼痛阈值和疼痛耐受阈值[19]。老年患者对应激刺激耐受性下降，容易出现ISR，ISR其降低疼痛阈值和疼痛耐受阈值，加重炎症反应和免疫抑制。另外术后疼痛能导致老年患者出现ISR，加重术后炎症反应和免疫抑制。术后疼痛、术后炎症反应及术后免疫抑制三者互相影响，形成恶性循环，提高术后并发症发生率，不利于其术后康复，加重个人及社会负担，增加老年术后发病率和死亡率[2,20]。

6 小结

POSR指围术期急性刺激所导致神经—内分泌系统、心血管系统以及炎症免疫等保护性反应。由于自主神经负反馈调节功能年龄相关性下降，HPAs和RAAS被手术或气管插管等急性应激刺激过度激活后，神经—内分泌系统功能紊乱，导致老年患者出现血流动力学剧烈波动、心律失常、强烈的炎症和免疫反应。免疫功能的年龄相关性下降以及术后免疫抑制导致老年患者不能形成有效的免疫反应，导致术后过度炎症反应。流失钙和ANG-Ⅱ通过AT1R-CaN信号通路作用于心肌细胞离子通道，影响心肌细胞动作电位去极化或复极化进程，导致其心律失常。老年患者容易出现ISR，ISR能加重术后疼痛、炎症反应和免疫抑制，增加麻醉风险。