抗苗勒管激素评估卵巢储备功能的应用进展

元万芹

1.天津市滨海新区妇女儿童保健和计划生育服务中心，天津 300270；2.天津市滨海新区计划生育药具服务中心，天津 300270

抗苗勒管激素(anti-Mtillerian hormone,AMH)首次发现于1947年，从胎盘睾丸细胞中提取，初期研究集中于胚胎发育中，而随着医疗水平进步，其与卵巢功能关系逐渐引起关注[1-2]。女性出生时有100万左右卵子，在青春期初潮时将减少至40万左右，随着年龄增加将逐渐减少。AMH不受促性腺激素的反馈调节，可直接抑制卵泡选择及募集，与其他评价卵巢功能指标相比能更确切提示女性在育龄期的内分泌情况[3-4]。因此，近年来研究中，常将AMH水平评估应用于妇科内分泌疾病、性别异常、妇科肿瘤、生殖医学领域等范畴中。基于此，本研究将AMH与卵巢储备联系应用综述如下。

1 AMH来源及生物学特性

AMH是一种二聚体糖蛋白，由两个相同70kb亚基组成，其中氨基酸由二硫键连接，属于转化生长因子，可与机体环境中活化素、生长分化因子、抑制素等结合，进而发挥调节生长及分化的作用[5]。AMH在人体中半衰期在27h左右，完全清除时间则在8d左右。男性睾丸支持细胞在胚胎形成期开始分泌AMH，经过青春期后将逐渐降低至最低水平，并促进雄性胚胎苗勒管缓慢退化，从而形成正常的男性生殖系统，同时参与生成精子。女性则是在孕期由胎儿卵巢颗粒细胞分泌AMH，AMH主要来自卵巢中初级卵泡、窦状卵泡、窦前卵泡等生长卵泡，其中循环里60%AMH由直径在6mm左右窦卵泡释放，直径超过8mm的窦卵泡中AMH水平将大幅度减少，AMH分泌后将被释放到卵泡腔中，并可在外周循环中检测出。AMH水平与窦卵泡大小相关，可提示剩余原始卵泡数目。AMH有三种受体，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，其中Ⅱ型受体主要负责调控相关基因转录及表达，从而产生生物学效应[6]。

2 卵巢储备

卵巢储备功能是女性卵巢中生成卵泡数量及质量的能力，可表示卵巢功能及生育能力[7-8]。卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)指卵巢生成卵子质量或能力降低，临床表现为40岁前即出现生育能力下降、月经稀少、闭经等，可能发展成为卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)，是造成女性不孕的主要病因。DOR将降低女性受孕机会，若准确评估卵巢储备功能并及时干预可改善妊娠结局。

3 AMH影响因素

3.1 年龄儿童时期，血清AMH水平与年龄呈正相关，在15岁左右达到最大值，15～25岁期间为平台期，超过25岁后将逐渐下降。育龄期正常女性血清AMH水平与年龄呈负相关，波动范围在0.43～43pmol/L，超过30岁后每年AMH下降速率为1pmol/L左右，超过40岁后每年AMH下降速率增加到3pmol/L左右，当年龄层处于41～48岁时将降低至0.8pmol/L，不同年龄层AMH参考值范围有较大差异。张秀萍等[9]研究发现36岁以上女性血清AMH水平、窦卵泡数明显低于36岁以下人群。女性在绝经前5年，血清中AMH水平已低于0.2µg/L，几乎无法检测到，故AMH还可用于与预测女性绝经时间。

3.2 月经周期AMH水平在卵泡中期上升至峰值，排卵期则降低至最低值，并在黄体晚期逐渐增加，与是否规律排卵及年龄无关，故女性在整个月经周期中AMH水平基本不变。因此，月经周期任意一天检测的血清AMH水平均可用来反映卵巢功能。

3.3 体质量指数体质量指数与AMH联系尚未完全明确，肥胖女性常伴有生殖功能损害，将降低自然受孕及辅助生殖的妊娠几率，而合并高雄激素血症的肥胖者血清AMH水平明显高于未合并肥胖者，提示生殖功能损害可能与高雄激素有一定关系。

3.4 口服避孕药口服避孕药与血清AMH水平呈负相关，在6mm及9mm左右窦卵泡中降低更显著，但在3mm左右窦卵泡中呈上升趋势。

3.5 妊娠女性在妊娠期间血清AMH水平低于同龄非妊娠女性，在整个妊娠期间血清AMH水平将逐渐降低，年龄超过35岁的女性妊娠期间降低更明显，而在分娩后将逐渐上升。女性妊娠期间血清AMH水平降低与卵巢功能受到抑制有关，且与胎龄相关。

3.6 卵巢手术卵巢囊肿切除术后患者血清AMH将暂时降低，随访发现术后一年左右可恢复至术前水平，双侧手术患者降低幅度大于单侧手术患者。

4 AMH与卵泡发育

AMH具有抑制卵泡生长及卵泡募集作用，其与原始卵泡颗粒细胞膜中受体结合，干扰卵泡生长，并影响卵泡对卵泡刺激素的敏感性，从而限制卵泡生长、发育及成熟[10-11]。人体中始基卵泡从扁平颗粒细胞向初级卵泡的柱状颗粒细胞分化时，AMH始终有表达，直至窦前细胞及小窦状卵泡表达达到峰值，而在卵泡发育到成熟卵泡过程中逐渐减少。因此，AMH可能通过负反馈信号途径达到抑制剩余始基卵泡继续被募集目的；同时AMH水平从侧面反映募集后未被选为优势卵泡的规模[12-13]。

AMH是目前可从外周血检测到的卵泡最早生成的物质，主要由未受到卵泡刺激素刺激的小型卵泡产生。卵泡发育包括原始卵泡募集及周期募集，原始卵泡募集将激发始基卵泡发育，而周期募集将诱发小型窦状卵泡生长，并挑选优势卵泡，最终在黄体生成素及卵泡雌激素作用下排卵，卵泡刺激素可支配卵泡进行周期募集并促使优势卵泡生成雌激素。AMH可抑制卵泡刺激素表达的酶活性，从而影响形成优势卵泡，使卵泡发育出现障碍。有研究发现卵泡液中AMH水平与卵泡中雌二醇水平呈反比，卵泡在AMH缺乏时将加强卵泡刺激素敏感性，卵巢组织在大量卵泡刺激素影响下将导致小窦状卵泡相继发育，增加优势卵泡数量，引起小型卵泡减少分泌AMH，从而削弱其抑制作用[14-15]。

5 AMH与卵巢储备

女性超过35岁后生育能力将逐渐降低，因此卵巢储备功能检测适用于年龄超过35岁女性或具有影响卵巢储备功能危险因素的小于35岁女性。临床上检测卵巢储备功能指标较多，常用的指标包括卵泡刺激素水平、血清雌二醇水平等，其中雌二醇源自颗粒细胞，由生长卵泡生成，随着卵泡生长而水平上升；卵泡刺激素是通过下丘脑促性腺激素释放激素作用分泌，窦卵泡可在卵泡刺激素的正反馈作用下分泌雌二醇，同时卵泡刺激素又受到雌二醇的负反馈作用。雌二醇及卵泡刺激素受到月经周期及激素药物等影响较明显，容易发生大范围波动，评估卵巢储备功能具有局限性。AMH则基本不受月经周期影响，可稳定提示卵泡耗竭情况[16-17]。莫凤媚等[18]研究发现AMH与获卵数有相关性，可预测卵巢储备功能，且预测价值最高，ROC曲线下面积0.947。

6 AMH与辅助生殖技术

患者的卵巢储备功能降低、获卵数减少提示胚胎数减少及妊娠率的降低，增加使用辅助生殖技术困难。因此，在治疗早期准确评估患者卵巢储备功能、卵子数量及质量，可制定个体化的理想促排卵方案及预估治疗结局。血清AMH值不仅表示卵巢中卵泡的数量及质量，还可反映卵泡池中卵泡在外源性卵泡刺激素刺激下可生长卵泡的规模。有研究显示，在患者月经期第三天检测到的血清AMH水平与促排卵治疗的妊娠结局相关性最强，表示该时间点血清AMH水平可能是促排卵治疗过程中预测卵巢反应性最佳的指标；可能原因为随着黄素化进程中，排卵前促黄体生成素水平显著上升，改变卵泡的激素微环境，使颗粒细胞功能逐渐丧失，导致AMH水平降低。

7 AMH检测局限性

AMH检测标准有较大差异，不同实验方式及样本处理等也会影响测定结果，目前尚无国际统一的检测标准。因此，临床上应用时对AMH值的最高最低值判断十分重要。AMH还具有一定的生物变异性，在低于38岁女性中周期内波动差异可超过0.5g/µL，故单一使用时可能准确性较低。女性的AMH水平还有季节差异，夏天水平可超过冬天15%左右，推测可能与维生素D水平相关，维生素D可能是调节AMH的正性因子。

综上所述，评估卵巢储备功能对预测女性生育能力及卵巢功能有重要意义，而AMH是评估卵巢储备功能的关键指标，不受促性腺激素影响，可持续稳定反映卵巢储备情况。但AMH检测也存在一定局限性，仍需更多深入研究。